168642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotiazol- és imidazotiazin-származékok előállítására

19 168642 20 R Reakcióidő (óra) Izomer Op. c° Átkrist. oldószer Megjegyzés metil 4 cisz 151—152 aceton/petroléter (fp. 80—100 C°) 1 metil 4 transz 106—108 aceton 1 etil 2 cisz 135—140 aceton 2 etil 2 transz 232—245 etanol/etilacetát 2,3 n-propil 2 transz 230—235 etanol 4,5 vinil 3 transz 140—144 . aceton 6 benzil 3 transz 184—187 etanol 7 Kitermelés: 15—50%. Megjegyzések: 1 =A reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és a pH-t az éteres extrakció előtt 10-re állítjuk be. 2 = A Grignard-reagenst magnéziumból és etiljodidból állítjuk elő. 3 = A nyersterméket előbb acetonból kristályosítva transz-6-( 1 -hidroxi-n-propil)-5 -fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazoIt állítunk elő. Op.: 176 C°. Az anyalúgokat éteres sósavval kezeljük és a kiváló hidrokloridot átkristályosítjuk. 4 = A Grignard-reagenst magnéziumból és n-propil-bromidból állítjuk elő. 5 = A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A nyersterméket hidrokloriddá alakítjuk, melyet átkristályosítunk. 6 = A Grignard-reagenst magnéziumból és vinilbromidból képezzük. A nyersterméket szilikagélen végrehajtott oszlop kromatografálással tisztítjuk és etilacetáttal eluáljuk. 7 = A Grignard-reagenst magnéziumból és benzilbromidból képezzük. A nyersterméket 1 mm-es szilikagél-lemezeken való kromatografálással tisztítjuk és az előhívást 1: 1 arányú kloroform-etilacetát-elegygyel végezzük el. 25. példa 8,0 g etiI-3-(3-trifluormetil-fenil)-2,3-dibróm-propionát, 2,2 g 2-amino-tiazolin, 4,0 g trietilamin és etilacetát elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, nitrogén-atmoszférában 7 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrletet 10 C°-ra hűtjük és 40 ml n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük és lúggal kezeljük. A kapott cisz-6-etoxikarbonil-5-(3-trifluormetil-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol petroléteres (fp.: 80—100 C°) átkristályosítás után 120—122 C°-on olvad. Kitermelés: 40%. A savas szűrletet 10 C°-ra hűtjük, meglűgosítjuk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük és petroléterből (fp.: 80—100 C°) átkristályosítjuk. A megfelelő transz-izomer 111—113 C°-on olvad. Kitermelés: 30%. 26. példa 1,4 g metil-2-bróm-3-(4-dimetilamino-fenil)-akriIát, 0,7 ml trietilamin, 0,5 g 2-amino-tiazolin és 50 ml dioxán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 atmoszférában 22 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot víz és etilacetát között megosztjuk, az etilacetátos extraktot szilikagélen kromatografáljuk. Eluáló oldószerként etilacetátot alkalmazunk. Olaj alakjában 5-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxikarboniI-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,1-bjtiazolt 6,78 2,88 kapunk. NMR CDC13 oldatban: 7,28 8 (2H,d) (2H,d); 4,88 (lH,d); 4,68 (lH,d); 3,758 (3H,s); (4H,m); 2,958 (6H,s). Kitermelés: 15%. 27. példa 175 g etil-2,3-dibróm-3-(4-nitro-fenil)-propionát és 500 ml etilacetát oldatát nitrogén-atmoszférában 53 g 2-amino-tiazolin, 130 ml trietilamin és 500 ml etilacetát oldatához adjuk félóra alatt. A reakcióelegyet 20 C°-on 1 órán át keverjük, majd nitrogén-atmoszférában 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vízzel alaposan kimossuk, majd 10 C° alá hűtjük, 600 ml n sósavat adunk hozzá és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott cisz-6-etoxikarbonil-5-(4-nitro-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol-hidroklorid 250 C°-on olvad; a szabad bázis olvadáspontja aceton-petroléter (fp.: 80—100 C°) elegyből történő átkristályosítás után 125—127 C°. Kitermelés: 20%. A vizes savas szűrletet lehűtjük, meglűgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extrakt bepárlásakor kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluáló oldószerként etilacetátot alkalmazunk. A megfelelő transz izomer a szabad bázis alakjában 115 C°-on olvad [aceton-petroléter (fp.: 80—100 C°) elegyből történő átkristályosítás után]. Kitermelés: 15%. 28. példa 96,0getil-2,3-dibróm-3-(3-nitro-fenil)-propionát,28,0g 2-amino-tiazolin, 70 ml trietilamin és 1 liter etilacetát elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén-atmoszférában 6 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vízzel alaposan mossuk, majd 300 ml n sósavval keverjük. Az elegyet alapos keverés közben 10 C°-ra hűtjük, a kiváló hidrokloridot leszűrjük és szabad bázissá alakítjuk. A kapott cisz-6--etoxikarbonil-5-(3-nitro-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol metanolos átkristályosítás után 87— 90 C°-on olvad. Kitermelés: 20%. A savas vizes szűrletet meglűgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A megfelelő cisz-izomer 129—131 C°-on olvad. Kitermelés: 15%. 10