168642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotiazol- és imidazotiazin-származékok előállítására
7 168642 8 prochlorperazine, trifluoperazine és haloperidol); más szedatív és trankvilláns szereket (pl. chlordiazepoxide, phenobarbitone és amylobarbitone); (3-adrenerg blokkoló szereket (pl. propranolol), a Parkinsón-betegség kezelésére szolgáló szereket (pl. benzhexol) más antidepresszív szereket (pl. imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline), amfetamin típusú gyógyszereket és monoaminooxidáz-bénító szereket (pl. phenelzine és mebanazine) alkalmazhatunk. A találmányunk szerint előállítható gyógyászati készítményeket előnyösen orális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki, pl. 20—200 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat állíthatunk elő. Előnyösek továbbá az intravénás vagy intramuszkuláris injekciók, pl. 0,5—4 súly% hatóanyagtartalmú steril vizes oldatok. A gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban depresszív betegségek kezelése vagy megelőzése céljából orálisan általában napi 50—400 mg hatóanyag vagy intravénásán vagy intramuszkulárisan napi 10— 80 mg hatóanyag dózisban, naponta 2 vagy 3 részletben adagolhatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A 23., 25., 26., 27., 28. és 40. példában kiindulási anyagok előállítását ismertetjük. 1. példa Transz-4-feniI-but-3-én-2-on brómozásakor kapott dibróm-származék (12,3 g), 4,1 g 2-amino-tiazoIin és 8,2 g trietilamin 50 ml etilacetáttal képezett oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a trietilamin-hidrobromidot leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és 2,5 n vizes sósav között megosztjuk, a vizes fázist 5 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vákuumban bepároljuk és a maradékot petroléterből (fp.: 80—100 C°) átkristályosítjuk. A kapott transz-6--acetil-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol 83—89 C°-on olvad. Kitermelés: 40%. 2. példa 0,3 g nátriumbórhidridet 0,25 g transz-6-acetiI-5--fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol és 25 ml etanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. Az etilacetát vákuumban történő ledesztillá-Iása után kapott maradékot aceton-petroléter (fp.: 60—80 C°) elegyből átkristályosítjuk. A kapott transz-6-(l-hidroxi-etil)-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-bjtiazol 94—96 C°-on olvad. Kitermelés: 50%. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a transz-4-fenil-but-3-én-2-on brómozásánál kapott dibróm-származék helyett ekvivalens mennyiségű, transz-4-(3,4-diklór-fenil)-but-3-én-2--on brómozásakor kapott dibrómszármazékot alkalmazunk. A reakciót nitrogén-atmoszférában végezzük el. Viszkózus olaj alakjában transz-6-acetil-5-(3,4-diklór-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2, l-b]tiazoIt kapunk. 5 Kitermelés: 40%. 4. példa 10 1,5 g nátriumbórhidridet és 1,0 g nátriumhidrogénkarbonátot transz-6-acetil-5-(3,4-diklór-feniI)-2,3,5,6--tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol és 50 ml etanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk 15 és a maradékot éter és 2 n vizes sósav között megosztjuk. A vizes fázist 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetát vákuumban való eltávolítása után kapott maradékot petroléterből (fp.: 60—80 C°) átkristályosítjuk. A kapott transz-5-20 -(3,4-dikIór-fenil)-6-(l-hidroxi-etil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol 175—185 C°-on olvad. Kitermelés: 50%. 25 5. példa A 3. példában leírt terméket acetonból átkristályosítjuk. A kapott transz-6-acetil-5-(3,4-dikIór-fenil)-2,3,5,6--tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol 115—117 C°-on olvad. 6. példa A 2. példában leírt nem-átkristályosított terméket 35 előbb etilacetátból, majd acetonból átkristályosítjuk. A kapott transz-6-(treo-l-hidroxi-etil)-5-fenil-2,3,5,6--tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazoI 149—151 C°-on olvad, (NMR d6DMSO-ban: J AB 6,0 c. p. s., metil-dublett 1,028). Az etilacetátos szűrlet bepárlása és a maradék 40 acetonos átkristályosítása után kapott transz-6-(eritro-l-hidroxi-etil)-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol 145 C°-on olvad (NMR d6DMSO-ban: J AB 3,8 c. p. s., metil-dublett 1,058). A 4. példában leírt nem átkristályosított terméket 45 előbb acetonból kétszer, majd etanolból átkristályosítjuk. A kapott transz-5-(3,4-diklór-fenil)-6-(treo-l-hidroxi-etiI)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2, l-b]tiazol 190—195 C°-on olvad (NMR d6DMSO-ban: J AB 6,0 c. p. s., metil-dublett 1,088). A kezdeti kristályosítás acetonos szűrle-50 tét szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott transz-5-(3,4-diklór-fenil)-6-(eritro-1 -hidroxi-etiI)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,1 -bjtiazol 163—164 C°-on olvad (NMR d6DMSO-ban: J AB 3,2 c. p. s., metil-dubblett 1,088). 7. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatás-60 sal végezzük el, hogy 3,4-dibróm-4-fenil-bután-2-on helyett ekvivalens mennyiségű megfelelően helyettesített 3,4-dibróm-bután-2-ont alkalmazunk (melyet előnyösen a megfelelő transz-but-3-én-2-on brómozásával állíthatunk elő). A reakciót nitrogén-atmoszférában végezzük 65 el. A kapott (XIV) általános képletű vegyületeket az 4
