168642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotiazol- és imidazotiazin-származékok előállítására
5 168642 6 A reakciót valamely oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) hajthatjuk végre. e) R2 helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R6 jelentése 1—6 szénatomos alkanoil- vagy benzoil-csoport), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R 3 , R 4 , R 5 : és n jelentése a fent megadott) valamely R10 COOH általános képletű savval vagy ilyen savból leszármaztatható acilezőszerrel reagáltatunk (mely képletben R10 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-csoport). Acilezőszerként különösen előnyösen R10 CQC1 általános képletű savkloridokat vagy (R10 CO)2O általános képletű savanhidrideket alkalmazhatunk. A reakciót valamely oldószerben (pl. tetrahidrofurán vagy diósán) és bázis (pl. trietilamin vagy piridin) jelenlétében végezhetjük el és az átalakítást melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. f) R2 helyén (II) általános képletű csoport (ahol R4 és R 5 azonos jelentésű és 1—6 szénatomos alkilcsoportot, legfeljebb 6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoportot vagy legfeljebb 8 szénatomos fenilalkilcsoportot képviselnek), valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R 3 és n jelentése a fent megadott és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport) valamely R12 MgZ vagy R12 Li általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R12 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkenil-, vagy alkinilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos fenilalkil-csoport és Z jelentése a fent megadott). A reakciót valamely oldószerben (pl. éterben vagy tetrahidrofuránban) végezhetjük el és az átalakulást melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. g) R2 helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4, R 5 és R 6 egyaránt hidrogénatomot jelentenek) valamely (VIII) általános képletű vegyületet (ahol R1, R 3 , R 11 és n jelentése a fent megadott) komplex hidrid redukálószerrel pl. lítiumalumíniumhidriddel redukálunk. A reakciót valamely oldószerben (pl. éterben vagy tetrahidrofuránban) végezhetjük el és az átalakulást melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. h) R2 helyén R 4 CO- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R3 jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkil-csoport), valamely (IX) általános képletű aniont (mely képletben R1, R 4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott) és alkálifém-kationt tartalmazó vegyületet valamely R13 Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R13 jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkil-csoport és Z jelentése a fent megadott). A reakciót valamely oldószerben (pl. dimetilformamid vagy tetrahidrofurán) előnyösen nitrogén-atmoszférában hajthatjuk végre. Az ily módon előállított imidazo-heterociklikus származékok sztereoizomerek és/vagy optikai izomerek keveréke alakjában keletkezhetnek. Az egyes izomereket az izomer-keverékek szokásos módszerekkel történő szétválasztása útján állíthatjuk elő. Az a) eljárás-változatnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet (ezt a megfelelő telítetlen ketonból állíthatjuk elő) valamely bázissal (pl. trietilaminnal vagy nátriumacetáttal) reagáltatunk oldószerben (pl. etilacetátban). A (III) általános képletű vegyületeket előnyösen in situ, a (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatás előtt állíthatjuk elő. 5 Az f) és g) eljárás-változatnál kiindulási anyagként alkalmazott (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet valamely bázissal (pl. trietilaminnal) reagáltatunk oldószerben (pl. etilacetátban), majd a 10 kapott (XIII) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba; a reakciót az a) eljárás-változattal analóg módon hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállít-15 ható vegyületek melegvérű állatokon antidepresszív hatást fejtenek ki. Ezt egéren a rezerpinnel előidézett hipotermia kivédésével igazolhatjuk, utóbbi módszer a relatív antidepresszív hatás meghatározásának standard tesztje (Askew: Life Sciences 1963, 2, 725). 20 A tesztet (RHL-teszt) a következőképpen végezzük el: 6—6 egérből álló csoport valamennyi tagjának rezerpint adunk be (2 mg bázis/kg testsúly; szubkután adagolás, foszfát alakjában). 17 óra múlva minden állat gyomor hőmérsékletét (To) meghatározzuk orálisan 25 beillesztett, elektromos hőmérővel (0,05 C° leolvasási határ) összekapcsolt szonda segítségével. A hőmérséklet-mérés után az állatoknak azonnal beadjuk a tesztvegyületet vagy sóoldatot (kontroll); minden hatos csoport állatai azonos anyagot kapnak orálisan és a gyomor 30 hőmérsékletet 4 óra múlva ismét megmérjük (T4 ). A teszt-vegyület hatását a 4 óra után mért átlagos összhőmérséklet-emelkedés adja meg. Az átlagos összhőmérséklet-különbséget (C) a 6 egéren kapott összegből számítjuk ki. A teszt-vegyület hatását a dózishoz viszonyítjuk és meghatározzuk azt az adagot, melynek hatására az átlagos összhőmérséklet -emelkedés 3 C°-kaI nagyobbá kont-40 roll megfelelő értékénél. Ezt a dózist ED3 -nak jelöljük és mg/kg testsúlyban fejezzük ki. A példákban szereplő valamennyi vegyület ED3 értéke a RHL tesztben 100 mg/kg vagy ennél kisebb és ilyen dózisban toxikus tünetek nem mutatkoznak. Az LD50 45 meghatározása céljából a teszt-vegyületet 4—4 egérből álló csoport állatainak orálisan adjuk be és a 24 óra alatt bekövetkezett pusztulást feljegyezzük. A tesztvegyületek LD^/EDg hányadosa 70 és 3000 közötti érték. 50 Találmányunk továbbá gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik oly módon, hogy valamely (I) általános képletű imidazo-heterociklikus vegyületet vagy sóját mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas hígítóvagy hordozóanyaggal összekeverjük. 55 A gyógyászati készítményeket pl. orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában formulázhatjuk a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel. A készítményeket pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, steril injiciálható 60 vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió vagy hintőpor alakjában formulázhatjuk. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületen vagy sóján kívül egy vagy több ismert gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak. E célra pl. 65 neuroleptikus-szedatív szereket (pl. chlorpromazine, 3
