168642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotiazol- és imidazotiazin-származékok előállítására
3 168642 4 egymástól. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek hasznos tulajdonságokkal rendelkező racém és optikailag aktív enantiomerjeinek előállítására egyaránt kiterjed. Megjegyezzük, hogy R1 és R 2 az imidazol-gyűrű azonos vagy ellentétes oldalai felé mutathat. A leírásban ezt a sztereokémiái elrendezést cisz és transz jelöléssel fejezzük ki. így a transzkonfigurációnak az (IA) általános képletű vegyületek felelnek meg. Amennyiben a sztereokémiái elrendezésre külön nem utalunk, az elnevezés cisz-izomert, transz-izomert vagy cisz- és transz-izomerek keverékét jelöli. Amennyiben R3 és R 5 hidrogénatomot és R 4 hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, a helyettesítők sztereokémiái elrendezését illetően eritro- és treo-izomerekről beszélünk. Ezeket az A-képlet-sémán mutatjuk be. Az izomer-párokat d6 DMSO oldatban felvett NMR spektrum alapján különböztethetjük meg. Az eritroizomerben a HA és H B hidrogének közötti kapcsolódási állandó (JAB) 3 —* ciklus/mp (c.p.s.), míg a treo izomer esetében JAB =kb. 6 c.p.s. Amennyiben R 4 metil-csoportot jelent, az eritro-izomerben alacsony térerőnél jelentkezik a metildublett, a treo izomerben magas térerőnél jelentkezik a metildublett. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R1 és R 2 egymáshoz viszonyítva transz-konfigurációjú. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői azok a származékok, melyekben R2 jelentése (II) általános képletű csoport. Az R1 helyén levő fenil-csoport előnyösen fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-, izopropil-, trifluormetil-, metoxi-, metiltio-, dimetilamino-, acetilaminovagy nitro-csoporttal helyettesítve lehet. Különösen előnyös a 4-dimetiIamino-, 4-bróm-, 3-trifluormetilvagy 3,4-diklór-szubsztituens. R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, vinil-, benzil-, fenil-, klórfenil- vagy tienil-csoport. R5 : jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, vinil- vagy benzil-csoport. R6 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, allil-, bsnzil-csoport, legfeljebb 8 szénatomos aroil-csoport (pl. benzoil-csoport), legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport (pl. acetil-csoport). R3 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metil-, vagy etil-csoport. R2 jelentése előnyösen l-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-l-metil-etil-, l-hidroxi-n-propil-, 1-hidroxi-l-metil-n-butil-, l-etil-l-hidroxi-n-propil- vagy 1-hidroxi-l-vinil --prop-2-enil -csoport. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: transz-6-( 1-hidroxi-l -metil-n-butil)-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,1 -bjtiazol; transz-5-(4-dimetilamino-fenil)-6-(treo-l-hidroxietiI)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,1 -bjtiazol; transz-6-(l-etil-l-hidroxi-n-propil)-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,1 -b]tiazol; transz-5-(3,4-diklór-fenil)-6-(l -etil-1 -hidroxi-n-propil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-p]tiazol; cisz-5-(3,4-diklór-fenil)-6-(l -etil-1 -hidroxi-n-propil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2, l-b]tiazoI; transz-6-(l-etinil-l-hidroxi-prop-2-inil)-5-(3,4-diklór-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2, l-b]tiazol. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói pl. hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok vagy szulfátok, illetve citrátok, acetátok, oxalátok, metánszulfonátok, p-toluolszulfonátok, tartarátok, maleátok, 5 glikonátok vagy rezinátok lehetnek. Az (I) általános képletű imidazo-heterociklikus vegyületeket a kémiailag hasonló szerkezetű ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatjuk elő, pl. a következőképpen: 10 a) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R2 jelentése R 4 CO—általános képletű csoport, R3 jelentése hidrogénatom és R 1 és R 2 egymáshoz viszonyítva transzkonfigurációjú, valamely (III) 15 általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és R7 jelentése R 4 CO— általános képletű csoport, R4 jelentése a fent megadott és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol n jelentése 20 a fent megadott). A reakciót bázis (pl. trietilamin) jelenlétében valamely oldószerben (pl. etilacetátban) végezhetjük el. Az átalakulás melegítéssel gyorsítható, ill. tehető teljessé. A reakciót előnyösen nitrogén-atmoszférában hajthat-25 juk végre. b) R2 helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R6 jelentése hidrogénatom és R 5 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, legfeljebb 6 szénatomos al-30 kenil- vagy alkinil-csoport vagy legfeljebb 8 szénatomos fenilalkil-csoport), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R 3 , R 4 és n jelentése a fent megadott) valamely R8 Li vagy R 8 MgZ általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R8 jelen-35 tése 1—6 szénatomos alkil-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoport vagy legfeljebb 8 szénatomos fenilalkil-csoport és Z jelentése a fent megadott). A reakciót oldószerben (pl. éter vagy tetrahidrofurán) végezhetjük el és az átalakulást melegítéssel 40 gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. c) R2 helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R5 és R 6 jelentése hidrogénatom) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben 45 R1 , R 3 , R 4 és n jelentése a fent megadott) redukálunk, pl. nátriumbórhidriddel, valamely Meerwein—Pondorf reagenssel pl. di-izonorbornil-alumínium-izopropiláttal vagy kálium-tri-(szek-butil)-bórhidriddel, diciklohexil-boránnal vagy lítiumalumíniumhidriddel. A reakciót 50 valamely oldószerben (pl. etanolban nátriumhidrid alkalmazása esetén; toluolban di-izonorbornil-alumínium-izopropilát alkalmazása esetén vagy tetrahidrofuránban) végezhetjük el. d) R2 helyén (II) általános képletű csoportot tartal-55 mázó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R6 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkenil-csoport vagy legfeljebb 8 szénatomos fenilalkil-csoport), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R 3 , R 4 , 60 R5 és n jelentése a fent megadott) valamely R 9 X általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R5 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkenil-csoport vagy legfeljebb 8 szénatomos fenilalkil-csoport) bázis jelenlétében. Bázisként pl. 65 nátriumhidridet vagy nátriumetilátot alkalmazhatunk. 2
