168620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás m-dioxán-5-metilamin- származékok előállítására
168620 (Az 1. táblázat folytatása) „ Patkány-farok-rángás':'-vizsgálat Vegyület Szubkután Orális R' Só Alak Ar LÉ* (perc) ED,, (mg/kg) LÉ* (perc) ED„ (mg/kg) dl C6H 5 H HCl 15 4,5 15 27 1 C6 H 5 H HCl 15 7,0 15 10—20 dl 4-CH3 -C 6 H 4 H maleát 30 8,0 45 60 dl C6 H 5 CH3 + + 20 2,8 15 12 dl QH5 QH 5 + + 15 3,4 15 21 dl 3-piridil H 2HC1 15 7,0 15 7,0 * LÉ: az a percben megadott idő, amikor a legnagyobb az érzéstelenítő hatás ** szabad bázis Más a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős érzéstelenítő hatással rendelkeznek, ugyanakkor e hatás kiváltásához az egyes vegyületekből másmás mennyiségeket kell adagolnunk. Ezenkívül, az érzéstelenítő hatás maximuma az egyes vegyületek esetén más-más időpontokban jelentkezik. Sok vegyület rövid időn át hat, ez akkor jelentős, ha a fájdalom előreláthatólag rövid időn át áll fenn; ugyanakkor a 2-etil-N,N-dimetil-a-fenil-m-dioxán-5-metiIamin egerekben hosszú időn át hat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása viszonylag gyenge, a toxikus hatásokat kiváltó anyagmennyiséghez képest kicsi az érzéstelenítő hatású anyagmennyiség. A vegyületek közül egyesek adagolásakor a tolerancia lassan fejlődik ki és hatásuk a fizikai állapottól kis mértékben függ. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orálisan adagolva hatásosak, előnyösen így adagoljuk őket. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket nem-toxikus mennyiségként 1 mg és 200 mg/testsúlykilogramm közötti mennyiségben, egy vagy több alkalommal addig adagoljuk, míg a kívánt terápiás eredményt elérjük. Orális adagolásra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket üres zselatin kapszulákba helyezzük, a szokásosan használt gyógyszerészeti hígítóanyagokkal együtt, vagy azok nélkül. Keverhetjük a hatásos vegyületeket különböző vivőanyagokkal, kötőanyagokkal stb. és készíthetünk tablettákat. Ezenkívül orálisan adagolhatjuk a hatóanyagot 20 savaddíciós sójaként szuszpenzióban vagy vizes oldatban is. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. 25 1. példa A benzálmalonsav-dietilészterek előállítása A benzálmalonsav-dietilészter előállítása 400 ml benzolhoz 212 g (2 mól) benzaldehidet, 320 g 30 (2,0 mól) malonsav-dietilésztert és 10 ml piperidint adunk, majd visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. A Dean-Stark-csapdában összegyűjtjük a 7 órán át végzett azeotróp desztilláció során felhalmozódó elméleti mennyiségű vizet. Ezután lehűtjük a reakció-35 elegyet és vízhez öntjük. Éterrel extraháljuk a vizes elegyet, az extraktumot telített vizes nátriumhidrogénszulfit oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Száraz magnéziumszulfáttal vízmentesítjük az extraktumot, 40 majd desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos terméket desztilláljuk, a 0,1 Hgmm nyomáson, 140 C° hőmérsékleten forró desztillátumot elkülönítjük, amikor 343 g benzálmalonsav-dietilésztert kapunk. A fenti eljárást megismételjük, azzal a különbséggel, 45 hogy megfelelő aromás aldehidet használva előállítjuk a következő szubsztituált benzálmalonsav-dietilészter-származékokat: 2. táblázat Az előállított V. általános képletű benzálmalonsav-dietilészterek Forráspont Számított Elemanalízis Mért c° Hgmm C H Cl C c° Hgmm C H Cl C H 2-CH3 142 0,7 68,68 6,92 68,79 7,10 3-CH3 138 0,7 68,68 6,92 68,66 7,12 3-CH3O 154 0,7 64,73 6,52 64,43 6,63 4-CH3O 162 0,7 64,73 6,52 64,60 6,49 2-Cl 147 0,7 59,26 5,68 59,48 5,39 3-C1 150 0,7 59,26 5,68 59,55 5,51 4-C1 144 0,7 59,26 5,68 59,53 5,77 2,4-Cl2 132 0,05 53,01 4,45 22,36 50,47 4,21 21,6 4-F 152 0,05 4-CH2 0 210—222 0,10 4
