168620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás m-dioxán-5-metilamin- származékok előállítására
5 168620 6 -dimetil-a-fenil-m-dioxán-5-metiIamint azodikarbonsav-dietilészterrel demetilezzük. Az N-metil-a-fenil-m-dioxán-5-metilamint acetonban, kálliumkarbonát jelenlétében allilbromiddal alkilezve, szilikagélen való kromatografálás és etilacetáttal kivitelezett eluálás után 5 N-allil-N-metil-a-feniI-m-dioxán-5-metiIamint kapunk. A vegyület sóját éteres oldatának kezelésével állítjuk elő, amikor N-alliI-N-metil-oc-fenil-m-dioxán-5-metilamin-hidrogénkloridot kapunk. Megjegyezzük, hogy az I általános képleten bemuta- 10 tott vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ez a metilamincsoport szénatomja. így mindegyik vegyületnek két különböző alakja lehetséges, ezek egy enantiomer párt alkotnak, amely d- és I-izomerré választható szét. Ezen keverékek optikai szétvá- 15 lasztásával kapjuk meg az érzéstelenítő hatású tiszta enantiomereket. Egy olyan vegyület optikailag aktív alakjainak szétválasztása, amely három aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, igen nehéz feladat, négy diasztereoizomer pár elválasztását kell kiviteleznünk. 20 Bár érzéstelenítőként előnyösen tiszta izomereket használunk, a jelen szabadalmi leírásban megadott célokra, érzéstelenítő hatásuknak megfelelően, racém keverékeket használunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mindegyike racém keverékként 25 érzéstelenítő hatással rendelkezik. A témában jártas szakemberek számára érthető, hogy az ilyen keverékek farmakológiai hatásáért nagymértékben vagy teljes egészében egy sztereoizomer felelős. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivi- 30 telezési változata szerint a dl-N,N-dimetiI-«-fenil-m-dioxán-5-metilamint dibenzoil-l-borkősav-monohidráttal alkotórészeire bontjuk, amikor megkapjuk az érzéstelenítő hatású l-N,N-dirnetil-a-feniI-m-dioxán-5-metilamint. Ögy járunk el, hogy a dl-N,N-dimetiI-<x-fenil-m- 35 -dioxán-5-metilamint etilacetátban oldjuk, az oldathoz másfél grammegyenértéknyi mennyiségű, etilacetátban oldott dibenzoil-l-borkősav-monohidrátot adunk. A só olajos termékként azonnal kiválik az oldatból. A kristályosítást metanol adagolásával és gőzfürdőn való mele- 40 gítéssel foganatosítjuk. A kristályosodás egy éjszakán át való állás után teljessé válik. Összegyűjtjük a borkősavas sót és etilacetátból, amelyhez kevés, az oldódást elősegítő metanolt adunk, kristályosítjuk. Összegyűjtjük a kristályos sót, újra kristályosítjuk, amiután tiszta 1- 45 -N,N-dimetil-oc-feniI-m-dioxán-5-metilamin-dibenzoil-l-borkősavas sót kapunk. Desztillált vízben szuszpendáljuk az l-N,N-dimetiI-a-fenil-m-dioxán-5-metilamin-dibenzoil-1-tartarátot, az oldat pH-ját ammóniumhidroxiddal lúgosra állítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres 50 extraktumot mossuk, szárítjuk és desztilláljuk, amikor szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot kapunk. Ezt éterben oldjuk, az oldaton gázhalmazállapotú hidrogénkloridot vezetünk át, amikor metanol és etilacetát elegyéből való kikristályosítás után tiszta l-N,N-dimetiI•«-fenil-m-dioxán-5-metilamin-hidrogénkloridot kapunk. A vizsgálandó vegyületek érzéstelenítő hatását két általánosan használt állatkísérlettel határozzuk meg. A használt módszer az egerek rángásának gyakoriságának [Hendershot és Sorsaith, J. Pharm. Exp. Ther., 125, 237 (1959)] meghatározásán alapuló módszer egy módosított változata, amely rángásokat 0,6%-os ecetsav intraperitoniális adagolásával válthatunk ki [Koster és munkatársai, Fed. Proc. Soc. Expt. Biol., 18,412 (1959)]. Az egerek Cox típusúak, hímek, súlyuk 20—22 g. A rángások számát mind az öt kísérleti egér esetén az ecetsav adagolását követően az 5. és 15. perc közötti idő alatt határozzuk meg. A hatóanyag jelenléte miatt bekövetkező, százalékban kifejezett gátlást a nem kezelt egerekkel való összehasonlítással határozzuk meg. Az érzéstelenítő hatást másrészről Robbins [J. Amer. Pharm. Assoc. Sei. Ed., 44, 497 (1955)] módszerével határozzuk meg, amely a patkány-farok rángásainak mérésén alapszik. A patkányok Sprague-Dawley fajták, nőstények, súlyuk 70—90 g. Röviden, úgy járunk el, hogy az állat farkát egy hőmérséklet-szabályozható faroktartón helyezzük el, egy olyan huzal közelében, amelyen át áram vezethető. Egy kapcsolóval megindítjuk az áramot, ezzel egyidőben megindítunk egy órát; a huzal felmelegszik. Amikor megfigyeljük az első farokrángást, kikapcsoljuk az áramot, meghatározzuk az ingerválaszig eltelt időt; ez a „reakcióidő". Az állatok farkát legfeljebb 30 másodpercen át tartjuk a forró drót közelében. Egy kísérleti csoportba 20 állatot osztunk, ezeket találomra kiválasztva vizsgáljuk. Mindegyik kezeléskor legalább 5 patkányt használunk, mindegyiknek csak egyszer adunk hatóanyagot, illetve mindegyiket csak egyszer vizsgáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek néhányával, a fenti vizsgálatokkal kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. A táblázat első négy oszlopában a vizsgált vegyületeket adjuk meg. A következő nyolc oszlopban mind az egerekkel, mind a patkányokkal végzett kísérletek eredményeit adjuk meg, mind orális, mind szubkután adagolással. A LÉ betűkkel jelölt oszlopokban azt az időt adjuk meg (perc), ami az adagolás után eltelt a legnagyobb érzéstelenítő hatás megjelenéséig. Az „ED50 mg/kg" jelű oszlopokban azt a hatóanyagmennyiséget (ED50 ) adjuk meg milligramm/ testsúlykilogrammban, amely a kísérleti állatok 50%ában jelentős érzéstelenítő hatást vált ki. A IV. általános képletű m-dioxán-5-metilamin-származékok in vivo érzéstelenítő hatása ,,Egér-rángás" vizsgálat 1. táblázat Vegyület R* Só Szubkután Orális Alak Ar R* Só LÉ* (perc) EDM (mg/kg) LÉ* (perc) EDM (mg/kg) dl C6 H 5 H HCl 15 15 45 28 1 C6 H 5 H HCl 15 6 15 16 dl 4-CH3 -C 6 H 4 H maleát 30 20 45 110 dl C6 H 5 CH3 ** 15 3,6 15 19 dl C6 H 5 QH 5 ** 75 19 75 23 dl 3-piridil H 2HCI 30 10 30 25 LÉ: az a percben megadott idő, amikor a legnagyobb az érzéstelenítő hatás * * szabad bázis. 3
