168620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás m-dioxán-5-metilamin- származékok előállítására
3 168620 4 követve neveztük el. Az olyan gyűrűs vegyületeket, amelyekben az aminocsoport a gyűrűn (dioxán) kívül, egy alifás láncon helyezkedik el, „kötőjeles" névvel definiáljuk; például m-dioxán-5-metiI-amin. Az óc görög betűt az aminocsoport után álló csoport helyzetének megjelölésére használjuk. Az előzőekben és a következőkben is „1—4 szénatomos alkilcsoport" alatt metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot értünk. A „2—4 szénatomos alkenilcsoport" vinil-, allil-, izopropenil-, 2-butenil- vagy ezekhez hasonló csoportokat jelent. Halogénfenilcsoport alatt halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot, például 2-klórfenil-, 4-klórfeniI-, 2,4-diklórfeniI- vagy 4-fluorfenil-csoportot értünk. A metil-fenil-csoport metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, például 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 4-metiI-fenil-csoportot jelent. A trifluormetil-fenil-csoport olyan fenilcsoportot jelent, amely trifluormetilcsoporttal van szubsztituálva; ilyen például a 2-trifluormetil-fenil- vagy a 4-trifluormetil-fenil-csoport. A metoxi-fenil-csoporton olyan fenilcsoportot értünk, amely metoxicsoporttal van szubsztituálva, például a 3-metoxi-feniI- vagy a 4-metoxi-feniI-csoport. A hidroxifenilcsoport hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, például 3-hidroxi-fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoportot, vagy ezek egy származékát, például 4-acetoxi-fenil-, 3-benziloxi-feniI-vagy 4-benziloxi-fenil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint olyan gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat állítunk elő, amelyek egészséges, szelídített melegvérű állatokkal vizsgált toxicitása nem nagyobb a kiindulási bázis toxicitásánál. Más szempontból a sóképző csoport minősége nem lényeges, bár egyes esetekben egy adott anion jelenléte előnyös lehet, például növekszik az oldékonyság, könnyebb a kristályosítás stb. Sóképző savként előnyösen például ásványi savakat, mint például hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, vagy karbonsavat, mint például ecetsavat, citromsavat, maleinsavat, borkősavat stb. használunk. Az I általános képletű m-dioxán-5-metilaminok előállítására a találmány szerinti eljárás értelmében az A, B és C reakcióegyenletek szerint járunk el. Az A reakcióegyenlet szerint egy Michael-addícióval a-aminobenzilmalonsav-dietilésztert állítunk elő. A B reakcióegyenlet szerint ezt redukcióval 1,3-propándiolIá alakítjuk, amit a C reakcióegyenlet szerint aldehidkondenzációval az I általános képletű m-dioxán-5-metilaminná alakítunk. A reakcióegyenletben R, R1, R 4 és Ar az előzőekben megadott jelentésűek. Az I általános képletű vegyületek alkil-benzilamin-származékainak reduktív benzilhasítását ismert eljárással (Wagner és Zook, „Synthetic Organic Synthesis", John Wiley, New York, N. Y. 1965, 665. oldal), egy amfiprotikus oldószerben, például 95%-os etanolban, 1 atmoszféra és 4 atmoszféra közötti nyomású hidrogénatmoszféra alatt egy katalizátor, például szénporos palládium vagy palládium jelenlétében foganatosítjuk, amiután olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R 1—4 szénatomos alkilcsoport és R1 hidrogénatom. Az előállított, benzilcsoportot már nem tartalmazó vegyületet ismert módon egy RX X általános képletű, ahol X halogénatom, alkil- vagy alkenilhaldgeniddel alkilezzük, amikor olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R és R1 hasonló vagy különböző alkilvagy alkenilcsoport. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint grammegyenértéksúlynyi mennyiségű 5 benzaldehidet és malonsav-dietilésztert, továbbá katalitikus mennyiségű piperidint benzolban, visszacsepegő hűtő alatt, az eltávozó víz mennyiségétől függő időn át, a vízre nézve azeotrop desztillációnak vetünk alá. Lehűtjük a reakcióelegyet, vízbe öntjük, a vizes elegyet 10 éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként olajos terméket kapunk. Az olaj desztillációja után dietil-benzálmalonátot ka-15 punk. A dietil-benzálmalonátot éterben, egy éjszakán át, szobahőmérsékleten vízmentes dimetilaminnal reagáltatjuk. Ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk a reakcióelegyet, amikor nyers a-(dimetüamino)-benzil-malonsav-dietilésztert kapunk. A nyers «-(dimetilami-20 no)-benzil-malonsav-dietilésztert benzolban oldjuk, az oldatot két grammegyenértéknyi mennyiségű, hideg benzolban oldott nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aIumíniumhidridhez adjuk. Egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk mele-25 gedni. Ezután keverés közben jégből és híg nátriumhidroxid oldatból álló szuszpenzióhoz adjuk a reakcióelegyet. Az ezután kapott oldatot éterrel extraháljuk, az extraktumot mossuk, vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként ola-30 jos terméket kapunk. Ezt etilacetáthoz adjuk, az oldathoz petrolétert adunk. Gőzfürdőben kivitelezett desztillációval töményítjük az oldatot. Ezután lehűtjük, majd addig adunk hozzá petrolétert, míg az oldat zavaros nem lesz. Továbbhűtve a szuszpenziót, 2-(oc-dimetilamino)-35 -benzil-l,3-propándiol kristályosodik ki. Acetonitrilhez adjuk a terméket, 1,5 grammegyenértéknyi mennyiségű paraformaldehiddel és 3 grammegyenértéknyi mennyiségű éterben oldott bórtrifluoriddal egészítjük ki az oldatot, majd több órán át visszacsepegő hűtő alatt 40 desztilláljuk a reakcióelegyet. Ezután lehűtjük, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldathoz öntjük, a vizes oldatot pedig éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot elkülönítjük, mossuk, vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként olajos terméket ka-45 punk. Ezt éterben oldjuk, az oldaton gázhalmazállapotú hidrogénkloridot buborékoltatunk át, amikor megkapjuk az N,N-dimetil-a-feniI-m-dioxán-5-metiIamin hidrogénkloridos sóját. A találmány szerinti eljárás egy másik kivitelezési 50 változata szerint egy olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol R metilcsoport és R1 allilcsoport, úgy járunk el, hogy egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol R metilcsoport és R1 benzilcsoport, reduktíve benzilhasítunk. 55 Az N-benziI-N-metil-a-fenil-m-dioxán-5-metilamin előállítására az N-metil-benzilamint addíciós reakcióval benzálmalonsav-dietilészterré alakítjuk, ezt 2-(<x-N,N-metilbenzilamino)-benzil-l,3-propándiollá redukáljuk, a terméket pedig az előzőekben ismertetett eljárás sze-60 rint paraformaldehiddel reagáltatjuk. Az előállított benzilamin-származékot etanollal készített reakcióelegyben 5% palládiumot tartalmazó szénpor jelenlétében hidrogénezzük, amikor N-metil-a-fenil-m-dioxán-5-metilamint kapunk. Az N-metil-a-fenil-m-dioxán-5-metil-65 amin előállítására úgy is eljárhatunk, hogy az N,N-2
