168618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritro-1-(p-hidroxifenil)- 2-(1'-metil-2'-fenoxi etil-amino)- propanol 1 és sói előállítására

3 168618 4 konfigurációkat hoznak létre a hidrálás során. [Bull. Chem. Soc. Japan, 43 (1970), 2143—52 old.]. A jelen aminoalkohol előállítására pontosabban az eritro-termék előállítására a már idézett szabadalmi leírások tanítása szerint legalkalmasabbak a „nemesfém-katalizátorok" lennének, ezek közül is a palládium. Számos hidrogénezési kísérletet végeztünk e katalizátorral. Annak ellenére, hogy a legkülönbözőbb paraméterekkel (hőfok, idő, katalizátor mennyisége, különböző típusú palládium-katalizátorok és hordozók) dolgoztunk, csupán nagyon gyenge hozamokat (15—20%) tudtunk elérni. A végtermék izolálása is nagyon nehézkesnek bizonyult. Az eritro-alloeritro-keverékből az eritro-termék csak nagyon nehezen kristályosodott ki, és oly mértékben szennyezett állapotban, hogy ebből a gyógyszerkövetelményeknek megfelelő tisztaságú terméket egyáltalán nem tudtunk előállítani. A hidrogénezés beható vizsgálata és kromatográfiás módszerekkel történő nyomonkövetése alapján a következőket állapítottuk meg: Az 1 mól hidrogén felvétele alkalmával lényegében a debenzilezés folyamata játszódik le és majdnem szelektíven az aminoketon képződik. Végtermék ebben a stádiumban csak egészen gyenge nyomokban mutatható ki. A második mól hidrogén felvételével az aminoketon ketoncsoportja hidrálódik, a hidrálás végén azonban a lehetséges négy racemát helyett (eritro, alloeritro, alárendelten treo és allotreo) meglepő módon hét termék jelenik meg a kromatogramon. Ezek közül kettő a főtermék (eritro és alloeritro), a másik kettő feltehetően a treo- és allotreo-termék, ami a nemsztereoszelektív hidrálás következménye. Ezen felül azonban még további három olyan nem identifikálható melléktermék is jelentkezik, ami már a lehetséges izomerszámon felül van. Arra, hogy ezek milyen mellékreakciók folytán keletkeznek, pontos választ adni nem tudunk. Valószínűnek tartjuk azonban, hogy többek között a szakirodalomban „benzil-típusú alkoholok hidrogenolízise" címen tárgyalt reakciókról is szó lehet, valamint a maghidrogénezéséről, katalitikus vízlehasadásról stb. Erre vonatkozó irodalom: Practical Catalytic Hydrogenation, Wiley, New York, 1970, 292. old.; Bulletin of the Chemical Society of Japan, 43 (1970) 2.143—52. old.; Tetrahedron Letters 1969, No. 38, 3231—34. old.; Tetrahedron, 29 1973. 2041—45 old.; Tetrahedron Letters 1966. No. 24, 2649—55 old.; Chemistry and Industry, 1963, 1354—55 old.; Journal of Catalysis, 5, 1966, 250—63 old. Számos kísérletünk eredményéből a következők állapíthatók meg: 1. A benzilcsoport lehasadása teljesen mellékreakciómentesen és szelektíven játszódik le. 2. A ketoncsoport hidrogénezése semmiféleképpen nem valósítható meg szelektíven, ugyanis már a reakció befejezése előtt oly mértékben keletkeznek nemkívánt melléktermékek, hogy a reakcióelegyből a tiszta termék előállítása majdnem lehetetlen. A kitermelések rendkívül gyengék és a méretnöveléssel még tovább romlanak (hosszabb hidrálási idő). Meglepő módon azt találtuk, hogy a fent vázolt nehézségek mind megszűnnek, ha a hidrogénezést Raneynikkellel vagy promotort tartalmazó Raney-nikkellel végezzük. A hidrálás ezzel a katalizátorral jóval sztereoszelektívebb, mint a palládiummal, az eritro és alloeritro főtermék mellett a treo és allotreo termék csak egészen alárendelt mennyiségben keletkezik, és összesen egyetlen 5 kísérő szennyezés lép fel. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy az [ 1 -(p-benziIoxifenil)-2-( 1 '-metil-2'-fenoxi-etil-amino]-propanon 1-nak, illetve sóinak debenzilezését és ezzel együtt a sztereoszelektív katalitikus hidrogénezést zárt 10 rendszerben, katalizátorként adott Raney-nikkel, vagy valamely promotort — előnyösen vas-promotort — tartalmazó Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen 1—4 szénatomszámú alkoholos, vagy vizes 1—4 szénatomszámú alkoholos közegben, 15—100 15 C° hőmérsékleten végezzük a reakciót. Nem ismeretes olyan irodalmi utalás, melyből a Raney-nikkelnek erre az előnyös tulajdonságára az adott vegyületnél következtetni lehetne. Az aminoketonok redukciójára általában a palládium-katalizátorok 20 kedveltek (Practical Catalytic Hydrogenation, Wiley, New York, 1970, 292. old.). Ha a hidrogénezést 30—120 atm. nyomáson 15 és 100 C° közötti hőfokintervallumban végezzük, Raney-nikkel esetében a hidrogénezés időtartama mintegy 6 óra, vas 25 promotort tartalmazó Raney-nikkel esetében pedig 3—4 óra. A találmány szerinti módon eljárva a hidrogénezés simán végbemegy, a reakció végén a melléktermék csak egészen alárendelt mennyiségben jelentkezik, és az 30 eritro-alloeritro eutektikumból a nyers eritro-izomer sója azonnal kikristályosodik. Ebből a nyerstermékből egyszeri átkristályosítással a gyógyszerelőírásoknak megfelelő minőségű (kromatográfiás tisztaságú) végterméket nyerünk, amely teljesen mentes az alloeritro-35 -izomertől. A kitermelés 40—43%. A vas promotor-tartalmú Raney-nikkellel 3—5% vastartalom esetében kaptunk optimális eredményeket. A kiinduló l-(p-benziIoxifeniI)-2-(l'-metiI-2'-fenoxi-etiI-amino)-propanon-l, illetve sói előállíthatók 2-40 -amino-1-fenoxi-propán és p-oxipropiofenon benzilezése és brómozása útján kapott l-(4'-benziloxifeniI)-2-brómpropanon-(l) kondenzálásával. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákon ismertetjük: 1. példa 50 25,0 g l-(p-benziloxifeniI)-2-(l'-metiI-2'-fenoxi-etil-amino)-propanon-l-hidrokIoridot feloldunk 60 C°-on 440 ml 80%-os etilalkoholban és 10 Raney-nikkel katalizátor felett hidrogénező autoklávban 30 atm. nyomáson 60 C°-on hidrogénezzük. A teoretikus hidrogénmennyi-55 ség felvétele után (6 óra) a katalizátort szűrjük, 2 X 25 ml desztillált vízzel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott terméket 100 ml vízben forrón feloldjuk, csontszénnel derítjük, szűrjük és 16 órán át kristályosodni hagyjuk. A kivált terméket szűrjük és 60 100 C°-on szárítjuk. Ily módon 9,6 g (48,5%) nyers anyagot kapunk — op.: 197—200 C° —, amelyet 70 ml vízből átkristályosítva gyógyászati célra megfelelő tisztaságú eritro-l-p-hidroxifeniI)-2-(l'-metiI-2'-fenoxi-etiI-amino]-propanol-l-hidrokloridhoz jutunk. Súly: 9,1 g 65 (46%), Op.: 202—203 C°. 2