168606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi-3-amino- propánok előállítására

7 168606 8 tett csoportjaihoz és különösen a speciálisan leírt vagy kitűnő végtermékekhez vezetnek. Az új vegyületeket mint gyógyszereket, például gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk, amelyek a vegyületeket vagy azok sóit valamely, például enterális vagy parenterális alkalmazáshoz megfelelő gyógyászati, szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal összekeverve tartalmazzák. Ilyen gyógyászati készítmények előállítására olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak. így például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy egyéb ismert gyógyászati hordozóanyagok. A gyógyászati készítmények előfordulhatnak például mint tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok, kenőcsök, krémek vagy folyékony alakban mint oldatok (például mint elixírek vagy szirupok), szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben sterilizáltak és/vagy segédanyagokat tartalmaznak, így konzerváló-, stabilizáló, csúsztató- vagy emulgálószereket, sókat az ozmózisnyomás megváltoztatására, vagy puffereket. Tartalmazhatnak még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is. Azokat a készítményeket, amelyeket az állatgyógyászatban is használhatunk, ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 40gl-[o-klór-p-(N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán és 40 g izopropilamin oldatát, amelyet 40 ml etanollal készítünk, 4 órán keresztül a forráspont hőmérsékletén melegítünk. Ezt követően vákuumban bepároljuk és a maradékot 2 n sósav-oldatban feloldjuk. Éterrel végzett extrakció után a sósavas fázist elválasztjuk és koncentrált nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával alkalikussá tesszük. A kivált bázist metilénkloriddal kirázzuk. Ezután az oldószert lepároljuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. így l-[o-klór-p-(N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt kapunk 130 C° olvadáspontú kristályok alakjában. Kitermelés: 32 g, 62%. A ciklohexilszulfamát 146—150 C°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott epoxidot az alábbi módon állíthatjuk elő: 63 g 3-klór-4-hidroxi-anilin 300 ml piridinnel készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 50 g dimetilkarbamidsavkloridot csepegtetünk, és 12 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután 2 n sósav-oldatot adunk hozzá, amíg el nem érjük az 5-ös pH-értéket, ekkor az N,N-dimetil-N'-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-karbamid leválik. A vegyület 202—203 C°-on olvad. A fenol 45 g-ját 45 g epiklórhidrinnel és 45 g káliumkarbonáttal 450 ml acetonban 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután a káliumkarbonátot kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk és 2 n nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk. Az oldószer lepárlása után nyers l-[0-klór-p-(N :N'-dimetilureidó)-fenoxi]-2,3-epoxipropán marad vissza, amelyet a fenti reakcióhoz használunk. 2. példa 10 g l-[p-(N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt és 10 g izopropilamint 10 ml etanolban 4 órán ke-5 resztül 90 C°-on melegítünk. Ezt követően vákuumban lepároljuk a feleslegben levő amint, valamint az oldószert. A maradékot 2 n sósav-oldatban feloldjuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük és metilénkloriddal extraháljuk. A vizes fázist 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzá-10 adásával alkalikussá tesszük, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után l-[p-(N ',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán marad vissza, amely benzolból végzett átkristályosítás után 138—139 C°-on olvad. Kitermelés: 9,5 g, 15 77%. A kiindulási anyagként alkalmazott epoxidot az alábbi módon állíthatjuk elő: 20 g p-benziloxi-anilin 100 ml piridinnel készített oldatához 12 g dimetilkarbamoilkloridot adunk és két 20 napon keresztül állni hagyjuk. Víz hozzáadására kiválik az N,N-dimetil-N'-(p-benziloxi-fenil)-karbamid, amely szublimáció után 155—158 C°-on olvad. A karbamid-származék 20 g-ját 200 ml etanolban feloldjuk és 2 g 10%-os palládiumozott szén hozzá-25 adása után hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 2 n nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk. Az oldhatatlan részeket éterrel extraháljuk, és a vizes fázist 5 n sósavoldat hozzáadásával savassá tesszük. N,N-30 dimetil-N'-(p-hidroxifenil)-karbamid válik le, amely izopropanolból végzett átkristályosítás után 203—205C°-on olvad. A fenol 20 g-ját 20 g káliumkarbonáttal és 20 g epiklórhidrinnel 10 órán keresztül keverés közben mele-35 gítjük 200 ml acetonban. Ezután a káliumkarbonátot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk és 2 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A metilénklorid lepárlása után nyers 1--[p-(N' ,N'-dimetilureido)-fenoxi]-2,3-epoxipropán ma-40 rad vissza olajszerű anyag alakjában. 3. példa 45 15 g l-[o-allil-p-(N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán és 15 g izopropilamin 20 ml etanollal készített oldatát 4 órán keresztül 60 C°-on melegítjük. Ezt követően vákuumban bepároljuk, a maradékot 2 n sósav-oldatban feloldjuk és szűrjük. A szűrletet koncentrált 50 nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával alkalikussá teszszük. Olajszerű anyag válik le, amelyet metilénkloriddal extrahálunk. Az oldat szárítása és az oldószer lepárlása után l-[o-allil-p-(N' ,N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán marad vissza, amely benzol-55 -petroléterből végzett átkristályosítás után 110—112 C°on olvad. Kitermelés: 13 g, 72%. A kiindulási anyagként alkalmazott epoxidot az alábbi módon állíthatjuk elő: 15 g 2-allil-4-amino-fenolhoz 50 ml piridinben 12 g 60 dimetilkarbamoilkloridot adunk és az elegyet 12 órán keresztül 25 C°-on állni hagyjuk. 200 ml 2 n sósav-oldat hozzáadása után metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 n nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, szénnel kezeljük és 65 pH-ját a sav hozzáadásával 9-re állítjuk be. A kivált 4