168598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-ariloxi-2-hidoxi-3-alkinilamino-propánok előállítására

168598 További igen előnyös vegyületek: l-(3,5-dibróm-4--amino-fenoxi)-3-(2-metil-3-butinil-2-amino)-2-propanol, l-(2-hidroximetil-fenoxi)-3-(2-metil-3-butinil-2-amino)-2--propanol és l-(4-acetamido-fenoxi)-3-(2-metil-3-butinil-2-amino)-2-propanol, illetve ezek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói. A farmakológiai vizsgálatokat izoproterenolt [l-(3,4--dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanol] antagonizáló hatásra tengerimalacon végeztük a DKI (3,4-diklór-izoproterenol) standard anyaggal való összehasonlításra, annak hatását l-nek véve. A metodikát a 8162 M számú francia gyógyszerszabadalmi leírás ismerteti. A toxicitást NMRI törzsbeli fehér egerekén 1—2%-os oldat szubkután beadásával vizsgáltuk, a hatást a beadás után 2 héttel megállapítva. Az eredményt Litchfield és Wilcoxon szerint [J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99—113 (1949)] szerint értékeltük. A találmány szerinti vegyületek egyes adagja 1—300 mg, előnyösen 5—100 mg orálisan, illetve 1—20 mg parenterálisan. A találmány szerinti vegyületek a szokásos galenusi gyógyszerformákká, például tablettákká, drazsékká, oldatokká, emulziókká, porokká, kapszulákká vagy depóalakokká dolgozhatók fel. Előállításukhoz a szokásos farmakológiai segédanyagokat és a szokásos előállítási eljárásokat alkalmazhatjuk. Megfelelő tabletták például a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például iners hígítókkal (például kalciumkarbonát, kalciumfoszfát, tejcukor), duzzasztószerekkel (például kukoricakeményítő, alginsav), kötőanyagokkal (például keményítő, zselatin), csúsztatószerekkel (például magnéziumszteraát, talkum), és/vagy depóhatást előidéző szerekkel (például karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát) való kezelésével állíthatók elő. A tabletták több rétegből is állhatnak. Ennek megfelelően drazsék a tablettákkal azonos módon előállított drazsémagoknak a szokásos drazsébevonatokkal (például kollidon vagy sellak, arabmézga, talkum, titándioxid vagy cukor) való burkolásával állíthatók elő. Depóhatás elérésére vagy az inkompatibilitás elkerülésére a mag több régetbői is állhat. Ugyanígy a drazsémag is állhat több rétegből, hogy depóhatást idézhessünk elő. Ebben az esetben a tablettáknál említett segédanyagokat használjuk. A találmány szerinti hatóanyagokból, illetve hatóanyagkombinációkból készített szirupok azonkívül édesítőszert (például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot), valamint ízesítőszert (például vanillint vagy narancskivonatot) is tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpendáló-segédanyagokat vagy telítőanyagokat (például nátriumkarboximetil-celiulózt), nedvesítő anyagokat (például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit) vagy védőanyagokat (például p-hídroxi-benzoátot) is tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok a szokásos módon, például tartósítószerek (például p-hidroxibenzoátok) vagy stabilizátorok (például komplexonok) hozzáadásával injekciós üvegekbe vagy ampullákba tölthetők. A hatóanyagokat, illetőleg hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot iners hordozókkal (például tejcukor vagy szorbit) keverjük, és zselatin-kapszulákba töltjük. Alkalmas kúpok például úgy állíthatók elő, hogy a kívánt hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat a szokásos hordozószerekkel (például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékaival) keverjük. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók más, farmakodinamikailag hatásos anyagokkal, például ko-5 szorúertagítokkal, szimpatikomimetikumokkal, szívglikozidokkal vagy nyugtatószerekkel kombinálva is. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. A hőmérsékleti értékek Celsius-fokokban 10 értendők. 1. példa l-a-Naftoxi-3-(3-etil-4-pentinil-3-amino)-2-propanol-15 -hidroklorid (az a) eljárásváltozat szerint) 10 g (0,05 mól) l-a-naftoxi-2,3-epoxi-propán 80 ml etanollal készült oldatához 5,55 g (0,05 mól) 3-etil-4--pentinil-3-amint adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás 20 közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot éterben oldjuk, és alkoholos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk. A kristályosodó vegyületet elkülönítve acetonitril elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 9,5 g. Olvadáspontja 195-196°. 25 2. példa l-m-Toliloxi-3-(2-metil-3-butinil-2-amino)-2-propanol-hidroklorid (az a) eljárásváltozat szerint) 30 8,2 g (0,05 mól) l-m-toliloxi-2,3-epoxi-propán 90 mi etanollal készült oldatához 6,25 g (0,075 mól) 2-metil-3-butinil-2-amint adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a ma-35 radékot etilacetátból, petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk. A kristályos bázist acetonitrilben oldjuk, az oldathoz alkoholos hidrogénkloridot adunk, és éter hozzáadásával megindítjuk a kristályosodást. 6,5 g színtelen, kromatográfiailag tiszta, kristályos terméket ka-40 punk. Olvadáspontja 139—141°. 3. példa 45 l-(2-Allil-fenoxi)-3-(2-metil-3-butinil-2-amino)-2-propanol-oxalát (az a) eljárásváltozat szerint) 9,5 g (0,05 mól) l-(2-allil-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt 60 ml metanolban oldunk, az oldathoz 8,3 g (0,1 mól) 2-metil-3-butinil-2-amint adunk, és 3 órán át visszafo-50 lyatás közben forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a bázisos maradékot acetonban oldjuk, és hozzáadjuk 6 g oxálsav acetonos oldatát. A kiváló kristályos oxalátot acetonból ismét átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,7 g. Olvadáspontja: 114—116°. 55 4. példa l-(2-Ciano-fenoxi)-3-(2-metil-3-butinil-2-amino)-2-propanol-hidroklorid (az a) eljárásváltozat szerint) 60 17,5 g (0,1 mól) l-(2-ciano-fenoxi)-2,3-epoxi-propán 130 ml etanollal készült oldatához 16,6 g (0,2 mól) 2-metil-3-butinil-2-amint adunk, és két óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ledesztillál-65 juk, a visszamaradó anyagot hidrogénkloriddal megsa-3