168598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-ariloxi-2-hidoxi-3-alkinilamino-propánok előállítására
3 168598 4 Az I általános képletű vegyületek előállításának további lehetőségei abból adódnak, hogy azoknál a vegyületeknél, amelyek már tartalmazzák a 3-alkinilamino-propanol-2-láncot, de a fenilgyűrűben az Rlt R 2 vagy R3 szubsztituensek egyike még nincs jelen, hanem az 5 ehelyett álló csoport az illető csoporttá átalakítható szubsztituenst jelenti, ezt a csoportot ismert módon, Rx , R2 vagy R 3 által képviselt csoporttá alakítjuk. e) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R-L vagy R2 cianocsoportot jelent, 10 egy olyan Vila vagy Vllb általános képletű vegyületből, amelynek képletében R1? R 2 , R 3 , R 4 és R 5 a fenti jelentésűek, és A és B karbamiolcsoportot jelent, vizet hasítunk le. f) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, 15 amelyek képletében Rx vagy R 2 aminocsoportot jelent, egy olyan Vila vagy Vllb általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rx, R 2 , R 3 , R 4 és R 5 a fenti jelentésűek, és A és B nitrocsoportot jelent, redukálunk. g) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, 20 amelyek képletében Rx hidroxilcsoportot jelent, és R 2 , R3 , R 4 és R 5 a fenti jelentésűek, egy Vila általános képletű vegyületet, amelynek képletében A —O—CO— —NR7 R 8 általános képletű csoportot jelent, és R 2 , R 3 , R4 és R 5 , valamint R 7 és R 8 a fenti jelentésűek, elszappa- 25 nősítünk. Az a)—g) eljárásváltozatok kiindulási anyagai közül a II általános képletű epoxidok egy megfelelő X általános képletű fenol vagy fenolát — ebben a képletben Rx, R2 és R 3 a fenti jelentésűek, és Kt hidrogénatomot vagy 30 egy kationt, például alkálifémiont jelent — és egy epihalogénhidrin reagáltatásával állíthatók elő. Az epoxidokat további kiindulási anyagok előállítására használhatjuk, például a II általános képletű halogénhidrinek a megfelelő epoxidoknak a megfelelő hidrogénhalogeni- 35 dekkel való reagáltatásával állíthatók elő. A III általános képletű aminők ismertek és többségükben kereskedelmi áruk. A IV általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű halogénhidrint a G védőcsoport kialakítására alkal- 40 mas vegyülettel (például egy viniléterrel vagy dihidropropánnal) reagáltatunk, majd a kapott XI általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az V általános képletű tercier aminők úgy állíthatók 45 elő, hogy egy X általános képletű vegyületet egy XII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R4, R5 és V a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A VI általános képletű oxazolidinonok (vagyis azok, amelyekben X karbonilcsoportot jelent) például a II általános képletű 50 epoxidokból kiindulva állíthatók elő, miközben az utóbbiakat egy klórhangyasavas etilészterből és egy II általános képletű aminból előállítható XIII általános képletű uretánnal reagáltatjuk — ebben a képletben R4 és R5 a fenti jelentésűek. 55 A Vila és Vllb általános képletű vegyületek már tartalmazzák a kész 1-fenoxi-2-hidroxi-3-alkinil-aminopropánrészletet, és ezáltal az a) eljárásváltozat szerint a megfelelő fenolból kiindulva, a megfelelő (az ebből epiklórhidrinnel való reakcióval előállítható) 1-fenoxi-2,3-epoxi-propánon keresztül, egy III általános képletű alkinilaminnal reagáltatva állíthatók elő. A találmány szerinti új vegyületek a =CHOH csoportban aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, és ezért racemát vagy optikai antipódok alakjában fordulnak elő. Utóbbiak a szokásos rezolváláson kívül (például dibenzoil-D-borkősavval, di-p-toluil-D-borkősavval vagy D-3-brómkámfor-8-szulfonsavval) a megfelelő, optikailag aktív kiindulási anyag alkalmazásával is előállíthatók. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek a szokott módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. Alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, metánszulfonsav, maleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav vagy 8-klór-teofíllin. Az I általános képletű vegyületek, illetőleg fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik tengerimalacon végzett állatkísérletek során értékes gyógyászati, különösen (3-adrenolitikus tulajdonságokat mutattak, és ezért az embergyógyászatban, például a szívkoszorúér-megbetegedések gyógyítására és megelőzésére, szívaritmiák, elsősorban tahikardiák kezelésére alkalmazhatók. A vegyületeknek vérnyomáscsökkentő hatása is van. A vegyületek ismert ß-receptor-gatlokkal, például a kereskedelemben kapható l-(l-naftiloxi)-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propánnal (Propranolollal) szemben' lényegesen kisebb toxicitás mellett hatásosabbak, mint az említett vegyületek. Különösképpen azok az I általános képletű vegyületek mutatkoztak értékesnek, amelyekben R4 és R 5 mindegyike egy-egy metilcsoportot jelent [szubsztituált 1-fenoxi-3-(2-metil-butinil-3-amino-)-2-propanolok]. Az Rx csoport előnyösen telítetlen szubsztituens, például alkenil- (például allil-), alkinil- (például etinil-, propinil-), alkeniloxi- (például alliloxi-), alkiniloxi- (például propargiloxi-) vagy ciáncsoport lehet, különösen akkor, ha a propanolamino-csoporthoz képest 2-es helyzetben van. R2 ebben az esetben előnyösen hidrogénatomot, továbbá kevés szénatomos alkil- (például metil-csoportot) — előnyösen a propanolamino-lánchoz képest 5-ös állásban —jelent, míg R3 rendszerint hidrogénatomot jelent. További előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében Rx hidroxialkil-, elsősorban hidroximetil-csoportot vagy amino- vagy acilamino-, elsősorban acetilamino-csoportot képvisel, az utóbbi esetben R2 és R g hidrogénatom mellett előnyösen halogénatomot vagy alkilcsoportot jelenthetnek. A legelőnyösebb vegyületek farmakológiai vizsgálati adatai: Vegyület (hidrokloridként) Izoproterenolt antagonizáló hatás Toxicitás (LDM mg/kg) l-(2-ciano-fenoxi)-3-(2-metil-3-butinil-2-amino)-2-propanol l-(2-etinil-fenoxi)-3-(2-metil-3-butinil-2-amino)-2-propanol l-(2-allil-fenoxi)-3-(2-metil-3-butinil-2-amino)-2-propanol l-(3-klór-fenoxi)-3-(2-metil-3-butinil-2-amino)-2-propanol 170 X DKI 78 X DKI 25 X DKI 35 X DKI 507 295 kb. 350 (tájékozódó próba) kb. 500 2
