168597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-morfinán- származékok előállítására
13 168597 14 jük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott 90 g súlyú olajos anyagot 300 ml éterben oldjuk, az oldatot 1 literes gömblombikban, jégfürdő segítségével lehűtjük és keverjük, miközben óvatosan 90 ml tömény hidrogénkloridot adunk hozzá. Ezután jégfürdőben, olajzárt használva, zárt rendszerben 3 órán át óvatosan forraljuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 150 ml vízzel egészítjük ki. Lehűtjük az oldatot és a kivált szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük, majd 50 ml acetonitrillel mossuk, amikor 80—85 g XIII általános képletű vegyületet kapunk (HCl-só). További termék nyerhető, ha az anyalúgból szabaddá tesszük a bázist és megismételjük a fentiekben ismertetett hidrogénkloridos kezelést. A terméket hidrogénkloridos sójaként metanol és éter elegyéből kikristályosítjuk; így 135 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó anyagot kapunk. Elemanalízis a C17 H 23 NO • HCl • CH3OH összegképletre: számított: C: 66,34, H: 8,66, N: 4,29%, mért: C: 66,34, H: 8,02, N: 4,46%. 5. példa A XIV képletű 4a-[2-(etoxikarbonilamino)-etil]-l,2,3,-4,4a,9-hexahidro-6imetoxi-fenantrén előállítása 200 ml metilénkloridhoz 51,4 g (0,2 mól) XIII képletű vegyületet és 19,75 g (0,25 mól) piridint adunk, majd jégfürdőben 5—10 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot és keverés közben, cseppenként 27,125 g (0,05 mól) klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá. 10 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 100 ml híg hidrogénkloriddal és ezt követően 100 ml vízzel extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd desztilláljuk. Desztillációs maradékként olajos terméket kapunk, amit éter és petroléter elegyében oldunk. Az oldatot celitből és aktív szénből álló rétegen átszűrjük, amikor halványsárga színű, 65,8 g súlyú olajos terméket kapunk. A termék infravörös és mágneses magrezonancia spektruma szerint a XIV képletű vegyülettel azonos. Elemanalízis a C20H 27 NO 3 összegképletre: számított: C: 72,9, H: 8,26, N:4,25%„ mért: C: 72,71, H: 8,27, N: 4,25%. 6. példa A XV képletű 10,10a-(oc-epoxi)-4a-[2-(etoxikarbonilamino)-etil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-6-metoxi-fenantrén előállítása 150 ml metilénkloridban 65,8 g (0,2 mól) XIV képletű vegyületet oldunk, majd 5—10 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot és keverés közben kis részletekben 25 g (0,22 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. 5 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet. Ezután szűrjük, a szűrletet 10%-os nátriumszulfit-oldattal addig mossuk, míg jód-keményítő-próba szerint az már nem tartalmaz peroxidokat. Ezután 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk az oldatot. Ezt követően vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük a metilénkloridos oldatot és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott sárga színű olajos terméket éterben oldjuk, az oldatot petroléterrel hígítjuk. A zavaros elegyet celitből és aktív szénből készült szűrőágyon szűrjük, a szűrletet desztilláljuk. Desztillációs maradékként 65,8 g súlyú (kitermelés 95,4%) olajos terméket kapunk, ami az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum szerint a XV képletű vegyülettel azonos. Elemanalízis a C20 H 27 NO 4 összegképletre: számított: C: 69,50, H: 7,88, N: 4,05%, mért: C: 70,10, H: 7,97, N: 3,97%. 7. példa 8. példa A XVII képletű 14-hidroxi-3-metoxi-N-metil-izomorfinán előállítása 10 ml vízmentes éterben 0,38 g (0,010 mól) lítium-alumíniumhidridet szuszpendálunk, a szuszpenziőhoz nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 3,45 g (0,01 mól), 20 ml éterben oldott XVI képletű vegyületet adunk. 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd lehűtjük és sorrendben 0,4 ml vizet, 0,4 ml 5 n nátriumhidroxid-oldatot és 1,2 ml vizet adunk hozzá. Szűrés után a szűrési maradékot éterrel alaposan mossuk. A szűrletet desztillálva 2,80 g súlyú olajos terméket 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A XVI képletű N-etoxikarbonil-14-hidroxi-3-metoxi-izomorfinán előállítása 20 A reakciót nitrogénatmoszféra alatt végezzük. 200 ml vízmentes benzolban 1,76 g (73,34 mM) nátriumhidridet szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz keverés és visszacsepegő hűtő alatt való forralás közben 5,87 g 25 (66,67 mM), 50 ml vízmentes benzolban oldott vízmentes terc-amilalkoholt adunk. Amikor a hidrogénfejlődés megszűnik (kb. 15 perc múlva) cseppenként, 4 óra alatt 23,0 g (66,67 mM) 500 ml vízmentes benzolban oldott XV képletű epoxidot adunk a reakcióelegyhez. Az ada-30 golás befejezését követően 18 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk és keverjük az elegyet. Ezután lehűtjük, 400 ml jeges vizet adunk hozzá, a benzolos fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük 35 az oldatot és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként olajos terméket kapunk. Ezt éterben oldjuk, az oldatot pedig petroléterrel hígítjuk. A kapott zavaros elegyet celitből és aktív szénből készült szűrőágyon szűrjük, a szűrletet desztilláljuk. 40 Desztillációs maradékként 20,0 g (kitermelés 87%) sárga színű olajos terméket kapunk. Ezt 160 C° hőmérsékleten, 0,05 Hgmm nyomáson desztillálva állás közben megszilárduló olajos terméket kapunk; olvadáspontja: 50 C°. Ez az anyag az infravörös és mágneses magrezonancia 45 spektrum-vizsgálat szerint a XVI képletű vegyülettel azonos. Elemanalízis a C20 H 27 NO 4 összegképletre: számított: C: 69,54, H: 7,88, N: 4,05%, mért: C: 69,21, H: 8,01, N: 3,95%. 7
