168597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-morfinán- származékok előállítására

168597 10 1. táblázat ED so (mg/kg) Narkotikus hatás Aníagonista hatás Vizsgált vegyület Egeren fenilkinon-hatás Oximorfon, Straub-farok2 Oximorfon narkózis3 Morfin-antagonizmus,^ patkányfarok-vizsgálat* s.k. p.o. s.k. p.o. s.k. p.o. s.k. p.o XXVII SÍ5 gyenge válasz 22 0,44 15 0,15 SÍ 0,75 0,017 2,6 „XXVIIb" SÍ9 gyenge 0,21 10 0,02 SÍ 0,2 0,008 1,2 „XXVIIc" SÍ 40 — 740 — — — 720 — XXXV 0,045 16 3,0 SÍ 256 0,4 16 0,32 40 XXXVII 19 SÍ 180 1,0 64 Sí0,15 4 0,073 — Pentazocin 5,2 64 18 210 15 — 15 — Naloríin 0,8 17 1,25 SÍ 180 0,60 — 0,35 SÍ 25 Levallorfán SÍ 15 gyenge válasz 0,5 48 0,2 6 0,09 SÍ 14 Ciklazocin 0,041 4,1 1 29 0,12 3 0,037 4,6 Naloxon >40 — 0,22 15 0,04 1 0,009 2,7 1 A fenilkinon kiváltotta rángások számának 50%-os csökkenése [Siegmund és munkatársai, Proc. Soc. Biol, and Med. 95, 729 (1957)]. 2 Az oximorfon (2 mg/kg szubkutan) kiváltotta faroktünet (Straub) antagonizmusa a vizsgált egerek 50%-ánál. 3 Az oximorfon (1,5 mg/kg, szubkutan) kiváltotta reflexcsökkenés antagonizmusa a vizsgált patkányok 50%-ánál. 4 A morfin (15 mg/kg, szubkutan) kiváltotta csillapító hatás 50%-os csökkenése a patkányfarokvizsgálat szerint [Harris, Person; J. Pharmacol, and Exptl., 143, 141 (1964)]. A vizsgálatokból kiderül, hogy a XXVII, „XXVIIb" és XXXVII képletű vegyületek szubkutan adagolva 30 enyhe csillapító hatással, míg parenterálisan adagolva viszonylag erős antagonista hatással rendelkeznek. Ugyanakkor a XXXV képletű vegyület jelentős csillapító hatású, míg parenterálisan adagolva enyhén antagonista hatású. 35 Az 1. táblázat adatai szerint a leginkább narkotikus antagonistának látszó vegyület az 1-3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán („XXVIIb"). A vegyület mind orálisan, mind parenterálisan adagolva hatásos. Felnőtteknek szokásos körülmények között parenterá- 40 lisan naponta háromszor-négyszer 0,25 mg és 10 mg közötti mennyiséget adagolunk. Orálisan naponta háromszor-négyszer 2 mg és 50 mg közötti mennyiségű hatóanyagot adunk. Az irodalomban találunk olyan közleményt, amely 45 szerint a haloperidol, csak a 4-[4-(p-klórfenil)-4-hidroxi-piperidino]-4'-fluor-butirofenon [Merck Index, 8. kiadás, 515. oldal] kísérleti alkalmazása a narkotikus hatású szereket rendszeresen szedő betegek kezelésekor „elvonási" tüneteket eredményezett. A találmány sze- 50 rinti eljárással előállított vegyületek előnyös alkalmazási lehetősége, hogy a haloperidolt a találmány szerinti eljárással előállított antagonista hatású vegyületekkel, előnyösen az 1-3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinánnal keverjük, amikor olyan készítményt kapunk, amely 55 nemcsak meggátolja a narkotikus hatású szerek iránti szenvedély kiteljesedését, de ugyanakkor az ópiumtartalmú kábítószerek hirtelen megvonását is elviselhetővé teszi. A haloperidolt a betegség mértékétől függően általa- 60 ban naponta kétszer-háromszor, 0,5 mg és 5,0 mg közötti mennyiségben adagoljuk. Ilyen mennyiségű haloperidolt a kívánt eredmény elérésére hatásos mennyiségű narkotikum-antagonistával egyidejűleg kell adagolni. 65 Más készítmények a narkotikum-antagonistát félelemérzet csökkentő vegyületekkel, például klórdiazepoxiddal és diazepánnal, vagy fenatiazinokkal, például klórpromazinnal, primazinnal vagy metotrimeprazinnal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. 1. példa A X képletű 3,4-dihidro-7-metoxi-2,2-tetrametilén-l(2H)-naftalinon előállítása A következő reakciót nitrogénatmoszféra alatt végezzük el. 100 ml vízmentes benzolban 12 g (0,5 mól) nátriumhidridet szuszpendálunk, a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és keverés közben, 30 perc alatt 16,6 g (0,2 mól) vízmentes tercier-amilalkoholt adunk hozzá. További 15 percen át keverjük, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd cseppenként 35,2 g (0,2 mól), 100 ml vízmentes benzolban oldott IX képletű 7-metoxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinont adunk hozzá. 15 perc múlva 15 perc alatt 54,0 g (0,25 mól) 1,4-dibróm-butánnal, majd 100 ml vízmentes benzollal egészítjük ki a reakcióelegyet. Az így kapott reakcióelegyet 50 órán át keverjük és visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután lehűtjük, vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, A sárga színű olajos desztillációs maradékot 400 ml petroléterben (forráspontja 30—60 C°) oldjuk, aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük a szuszpenziót és a szűrletet bepároljuk. A desztillációs maradékként kapott átlátszó, világossárga színű, 45,7 g súlyú olajos terméket csökkentett nyomáson desztilláljuk. A 120—123 C° hőmérsékleten, 0,05 Hgmm nyomáson desztillálódé frakciót összegyűjtjük. így 29,4 g (ki-5