168597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-morfinán- származékok előállítására
3 168597 4 morfint, meperidint stb. Ezen vegyületek igen káros mellékhatásai miatt a gyógyszeripar és az egyes államok igen sok időt és anyagiakat áldoznak új, káros hatással nem rendelkező érzéstelenítők és/vagy narkotikus szerek antagonistáiként adagolható vegyületek kutatása és előállítása érdekében. A találmány egyik tárgya ilyen tulajdonságokkal rendelkező új és újszerű vegyületek kutatása. A találmány tárgya továbbá olyan, szintézisen alapuló eljárás, amellyel fenti új és újszerű vegyületeket az ópium-alkaloidoktól, mint kiindulási anyagtól függetlenül és egyszerű módon előállíthatjuk. A fenti előnyös tulajdonságokkal rendelkező IV általános képletű vegyületeket a találmány szerint a könynyen hozzáférhető 7-metoxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinonból kiindulva tisztán kémiai szintézissel állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alapváza egy morfinánváz, amelynek számozását az V képletén mutatjuk be. Bár a morfinán molekulában három aszimmetrikus szénatom van (lásd az V képlet csillaggal jelölt atomjait), a 9-es és 13-as szénatomhoz kapcsolódó iminoetáno-gyűrűben geometrikusán létező cisz-(l,3-diaxiális)-kapcsolat miatt csak két diasztereoizomer (racém) alakja lehetséges. A racém módosulatok így csak a B és a C gyűrű kapcsolódásában, más szóval a 14-es szénatom konfigurációjában különbözhetnek. Közelebbről, az eltérés az 5-ös és 13-as, illetve a 8-as és 14-es szénatomok közötti kötés cisz-, illetve transz-helyzetében jelentkezik [Analgetics, George de Stevens kiadásában, Academic Press, New York, 137. oldal (1965)]. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben az 5-ös és 13-as, illetve a 8-as és 14-es szénatomok közötti kötések egymáshoz képest transz-helyzetűek, úgy „izomorfinánokról" beszélünk. Másrészről, ha az 5-ös és 13-as, illetve a 8-as és a 14-es szénatomok közötti kötések egymáshoz képest cisz-helyzetűek, úgy egyszerűen „morfinánokról" beszélünk. A „morfinán" vagy „izomorfinán" kifejezés alatt értjük a dl, racém módosulatokból álló elegyet és az egyes, d- és 1-izomereket is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban bizonyos biológiai szempontból hatásos, érzéstelenítő hatású vegyületek és/vagy narkotikus hatású vegyületek antagonistáiként használható készítmények előállításakor használjuk. A találmány szerinti eljárással előállított „izomorfinán"- és „morfinán"- módosulatok mindegyike két optikai izomerként létezhet; ezek az 1- és d-izomerek. Az optikai izomereket, a morfinánokat a VIII és Villa, az izomorfinánokét a VIHb és VIIIc általános képleteken tüntetjük fel. A találmány mindegyik izomorfinán- és morfinán-izomerre vonatkozik, ideértve az egyes elkülönített optikai izomereket is. Azokat az izomer módosulatokat, amelyek a megfelelő biológiai hatással nem rendelkeznek, megfelelő módon, kémiai úton hatásos alakká alakíthatjuk. Az egyes optikai izomerek a diasztereoizomer sók frakcionált kristályosításával elválaszthatók és elkülöníthetők. Sóképzésre például d- vagy 1-borkősavat vagy D-( + )-«-brómkámfor-szulfonsavat használunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a legelőnyösebb tulajdonságúak az 1-izomerek. Jelen leírásban kisszénatomszámú alkilcsoportok alatt 1—4 szénatomos alkilcsoportokat, kisszénatomszámú alkenilcsoport alatt egy kettős kötést tartalmazó 3—5 szénatomos szénhidrogéncsoportokat értünk. A ta-5 lálmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói alatt mindazon sókat értjük, amelyeket aminocsoportot tartalmazó gyógyászati készítmények nem toxikus sóiként általánosan használnak. Ilyen sókat kapunk, ha a IV 10 általános képletű vegyületeket például hidrogénkloriddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, foszforossavval, hidrogénbromiddal, maleinsavval, aszkorbinsavval, citromsavval, borkősavval, pamoénsavval, laurilsavval, sztearinsavval, palmitinsavval, olajsavval, mi-15 risztinsavval, laurilszulfonsavval, naftalinszulfonsavval, linóiéin- vagy linolénsavval reagáltatjuk. A fenti vegyületeket a találmány szerint legalább kilenc lépésből álló totálszintézissel állítjuk elő. A szintetikus reakciók hatékonysága meglepő módon igen jó, 20 és a reakciók könnyen megvalósíthatók. A találmány szerinti eljárást az A és B reakcióegyenletek szerint foganatosítjuk. A XIX képletű köztes termék előállítását előnyösen a g reakcióegyenlet szerint foganatosíthatjuk. 25 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a legelőnyösebb tulajdonságúak azok a IV általános képletű vegyületek, ahol R1 allil-, 2-metil-2-butén-4-il-csoport, ciklopropil-metil-, vagy ciklobutil-metil-csoport, és 30 R2 metilcsoport, továbbá ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerinti eljárással célszerűen még a következő vegyületeket állítjuk elő: 35 olyan IV általános képletű vegyületet, vagy ennek megfelelő hidrogénkloridos addíciós sót, ahol az általános képletben R2 hidrogénatom és R 1 ciklopropil-metil-csoport, vagy R2 hidrogénatom és R 1 ciklobutil-metil-csoport. 40 A IV általános képletű vegyületek előállítására a találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a) egy Via általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R2 kisszénatomszámú alkilcsoport, egy W-(Z)-X általános képletű, ahol 45 W ciklopropil-, ciklobutil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, (Z) karbonil- vagy metiléncsoport és X klór-, bróm- vagy jódatom, alkilező- vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, és a reakciót 50 egy nem reakcióképes oldószerben egy szerves, tercier amin jelenlétében végezzük, amikor egy VIb általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 , (Z) és W a fentiekben megadott jelentésűek; egy így előállított VIb általános képletű vegyületet, 55 | ha (Z) karbonilcsoport (C = O), úgy egy nem reakcióképes oldószerben, lítium-alurníniumhidriddel reagáltatunk, amikor egy VIc általános képletű vegyületet, 60 ahol R2 és W a fentiekben megadott jelentésű, vagy egy ennek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót kapunk; ezt követően, kívánt esetben, egy VIc általános képletű vegyület étercsoportját, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport és W fenti jelen-65 tésű, hidrogénbromidos, bórtribromidos vagy piridin-2
