168597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-morfinán- származékok előállítására
5 168597 6 -hidrogénkloridos kezeléssel hasítjuk, amikor olyan VII általános képletű vegyületeket, vagy az ezeknek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat kapunk, ahol R1 a fentiekben megadott jelentésű; majd kívánt esetben a szabad 3-hidroxilcsoportot újra éterezzük. Az előzőek során, és a továbbiakban is, nem reakcióképes szerves oldószer alatt olyan szerves oldószert értünk, amely nem vesz részt a reakciókban és a reakció lezajlása után változatlanul visszanyerhető. Ilyen oldószernek számít például a metilénklorid, kloroform, diklóretán, tetraklórmetán, benzol, éter, etilacetát, xilol, tetrahidrofurán, dioxán, dimetilacetamid, dimetilformamid stb., abban az esetben, ha savhalogenidet használunk a reakcióhoz. Ha alkilezési reakciót végzünk, úgy azt például kisszénatomszámú alkoholokban, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban foganatosítjuk. Szerves tercier amin alatt olyan tercier amint értünk, amely proton-akceptorként általánosan használt az alkilezési és acilezési reakciókban. Ilyen aminők például tri(kisszénatomszámú)alkilaminok, mint például a trimetilamin, trietilamin stb., a piridin, dimetil-anilin, N-metil-piperidin stb. A találmány szerinti eljárással előnyös tulajdonságú vegyületekként a VII általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol az általános képletben R1 3—5 szénatomos alkenilcsoport. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint a VII általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy 1. egy Via általános képletű vegyületet, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport, egy R*-X általános képletű ahol R1 a fentiekben megadott jelentésű és X klór-, bróm- vagy jódatom, alkilezőszerrel reagáltatunk, és a reakciót egy nem reakcióképes szerves oldószerben egy szerves tercier amin jelenlétében végezzük, amikor egy olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 és R1 az előzőekben megadott jelentésű; majd 2. e vegyületek étercsoportját bórtribromiddal vagy piridin-hidrogénkloriddal hasítjuk. A VII általános képletű vegyületek előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy A) ha az 1. reakciólépés során használt vegyületben R2 metilcsoport, úgy a reakciót metilénkloridban, diklóretánban vagy kisszénatomszámú alkoholban végezzük, a reakcióelegyet piridinnel vagy trietilaminnal egészítjük ki, és a reakcióhőmérsékletet 15 C° és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közé állítjuk be; B) az 1. reakciólépésben szerves oldószerként metanolt, etanolt, n-propanolt vagy izopropanolt, tercier aminként trietilamint használunk, és a reakciót a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, 5— 20 órán át végezzük. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt Via általános képletű vegyületeket a következő reakciókkal állíthatjuk elő: 1. Egy la általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R2 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, trifluorecetsavanhidriddel vagy egy trifluoracetilhalogeniddel, ahol a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom lehet, reagáltatjuk, és a reakciót egy nem reakcióképes szerves oldószerben végezzük, amikor egy XXVIIIa általános képletű vegyületet kapunk, ahc1 R 2 a fentiekben megadott jelentésű; 2. Egy XXVIIIa általános képletű vegyületet egy nem 5 reakcióképes szerves oldószerben, 10 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten perbenzoesavval epoxidálunk, amikor egy XXIXa általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 a fentiekben megadott jelentésű; 3. A XXIXa általános képletű vegyületekről, kisszén-10 atomszámú alkanolban nátrium-bórhidriddel kezelve azokat, lehasítjuk az acilcsoportot, amikor a XXXa általános képleten bemutatott vegyületeket kapjuk, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport; 4. Egy XXXa általános képletű vegyületet valamely 15 nem reakcióképes szerves oldószerben lítium-alumínium hidridcjl reagáltatunk, amikor egy Via általános képletű vegyület keletkezik, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport. A Via általános képletű vegyületek előállítását elő-20 nyösen úgy foganatosítjuk, hogy az 1. reakciólépés során acilezőszerként trifluorecetsavanhidridet, nem reakcióképes szerves oldószerként pedig étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt; a 2. reakciólépésben perbenzoesavként a molekulasúlynyi mennyiségekre számítva 10%-os 25 feleslegben m-klórperbenzoesavat, oldószerként metilénkloridot vagy diklóretánt használunk, és a reakciót szobahőmérsékleten végezzük; továbbá a 3. reakciólépésben ismertetett reakciót metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban, a reakcióelegy forrás-30 pontjának megfelelő hőmérsékleten, 3 perc és 10 perc közötti időn át; míg a 4. reakciót éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten 10—60 percen át végezzük. 35 A Via általános képletű vegyületek előállítására legelőnyösebben úgy járunk el, hogy az 1. reakciólépésben acilezőszerként trifluorecetsavanhidridet és oldószerként vízmentes étert használunk; a 2. reakciólépésben a m-klórperbenzoesavat 10%-os feleslegben használjuk, 40 oldószerként metilénkloridot adunk a reakcióelegyhez és a reakciót szobahőmérsékleten végezzük; a 3. reakciólépésben alkanolként vízmentes etanolt használunk, a reakciót a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten 5 percen át végezzük; végül a 4. reakció-45 lépésben oldószerként tetrahidrofuránt használunk, és a reakciót a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten 15 percen át végezzük. A jelen szabadalmi leírásban kiindulási anyagként használt La általános képletű vegyületek előállítására 50 úgy járunk el, hogy 1. egy XLIX általános képletű vegyületet, ahol R2 és R10 kisszénatomszámú alkilcsoport, egy dehidratálószerrel kezelünk, amikor egy olyan XVIIIa általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 és R 10 a fentiekben 55 megadott jelentésű; majd 2. egy XVIII a általános képleten bemutatott vegyületet 6—12 szénatomos, magas hőmérsékleten forró alkoholban az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten alkálifémhidroxiddal kezelve hidrolizálunk. 60 Az La általános képletű vegyületek előállítására előnyösen úgy járunk el, hogy az 1. reakciólépésben dehidratálószerként foszforoxitrikloridot, foszforpentakloridot, tionilkloridot vagy káliumhidrogénszulfátot használunk, a reakcióelegyhez tercier aminként piridint, N-65 -metil-piperidint, trietilamint, vagy N,N-dimetil-anilint 3
