168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
25 168594 26 Elemanalízis: Számított: C =46,9%; H =6,9%; N =21,9%; Talált: C =47,0%; H =6,2%; N =22,05%. IR sávok: 3230, 1730 és 1640 cm^-nel. NMR jelek T = 6,2 (2H), 6,5 (2H) és 7,6 ppm-nél (3H). 15. példa Nátrium-7-{D-oc-[(2-oxo-3-(2-furoil)-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilát (XIX). AJ Az 1. példában leírt módon 1,82 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(2-furoil)-imidazolidinből és 3,0 súlyrész eefaloglicinből nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-(2-furoil)-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3--acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilátot állítunk elő. Kitermelés: 78,6%. IR sávok: 3310, 3250, 1775, 1750, 1730, 1660, 1520, 1325, 1260—1220 és 753—738 cm^-nél (nujolban). NMR jelek T = 0,55 (1H), 1,0 (1H), 1,93 (1H), 2,4— 2,75 (6H), 3,2 (1H), 4,1—4,6 (2H), 5,05 (3H), 6,1 (4H), 6,7 (2H) és 7,98 ppm-nél (3H) (deutro-dimetilformamidban). B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-(2-furoil)-imidazolidin (XIXa). Ezt a karbaminsavkloridota 14B példában leírt módon 9 súlyrész N-(2-furoil)-2-oxo-imidazolidinből 8,7 súlyrész trimetil-klórszilánból és 6,0 súlyrész foszgénből állítjuk elő. A terméket benzolból kristályosítjuk át. Kitermelés: 55%. Op.: 119 °C. Elemanalízis: Számított: C =44,5%; H =2,9%; Cl = 14,6%; N = ll,5%; Talált: C =45,0%; H =3,6%; Cl = 13,4%; N = ll,5%. IR sávok: 3150, 3100, 1800, 1745, 1715, 1652, 1620 és 1255 cm_1 -nél. NMR jelek T=2,3 (1H), 2,5 (1H), 3,4 (1H) és 5,9 ppm-nél (4H). C) N-(2-Furoil)-2-oxo-imidazolidin (XlXb). Ezt a vegyületet a 13C példában leírt módon imidazolidin-2-onból és furán-2-karbonsav-kloridból állítjuk elő, de 10 °C helyett 30—40 °C-on keverjük a reakcióelegyet 3 óráig. Az átkristályosítást nitrometánból végezzük. Kitermelés: 53%. Olvadáspont: 144—146 °C. Elemanalízis: Számított: C = 53,2%; H =4,5%; N = 15,6%; Talált: C = 51,2%; H =4,5%; N = 15,3%. IR sávok: 3245, 3120, 1740, 1622, 1560, 1257 és 1240 cm-1 -nél. NMR jelek T=2,25 (1H), 2,6 (1H), 3,35 (1H), 6,0 (2H) és 6,4 ppm-nél (2H). 16. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-benzoil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-metil-cef-3-ém-4--karboxilát (XX). A) Az 1. példában leírt módon 2,3 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-benzoil-imidazolidinből és 3,0 súlyrész cefalexinből nátrium-7- {D-<x-[(2-oxo-3-benzoil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-metil-cef-3--ém-4-karboxilátot állítunk elő. Kitermelés: 79%. IR sávok: 3300, 1740, 1660, 1600, 1500, 1320, 1250 és 5 1230 cm_1 -nél (nujolban). NMR jelek T =0,6 (1H), 1,0 (1H), 2,1—2,8 (10H), 4,05—4,6 (2H), 5,07 (1H), 6,0 (4H), 6,85 (2H) és 7,95 ppm-nél (3H). 17. példa Nátrium-7- {D-a-[(2-oxo-3-szulfamil-imidazolidin-1 --il)-karbomlaroino[-fenilacetamido}-3-acetoximetil-15 -cef-3-ém-4-karboxilát (XXI). A) A 3. példában leírt módon 2,2 súlyrész cefaloglicin-dihidrátból és 2,2 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3--szulfamil-imidazolidinből (oldószerként 5 térfogatrész 20 acetonitrilt hozzáadva) 0,5 súlyrész kitermeléssel nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-szulfamil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-femlacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4--karboxilátot állítunk elő. Egyidejűleg a cefalosporinnak megfelelő szabad savat is megkapjuk 2,4 súlyrész meny-25 nyiségben. Ezt a szabad savat 7 térfogatrész dimetilformamidban feloldjuk, és ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 4,8 térfogatrész metanol-tartalmú éteres, 1 mólos nátrium-2-etilhexanoát-oldat, 120 térfogatrész éter és 12 térfogatrész etanol elegyéhez, amikor további 1,8 30 súlyrész cefalosporin-nátrium-sót kapunk. IR sávok: (a karbonil-tartományban) 1755, 1720, 1655,1600 és 1520 cm_1 -nél (nujolban). NMR jelek T =2,3—2,75 (5H), 4,1—4,45 (2H), 4,9— 5,2(3H),59—6,2 (4H), 6,5—6,65 (2H) és 7,9 ppm-nél 35 (3H) (deutero-metanolban). Az NMR spektrumból kivehető, hogy az anyag mintegy 3,7 mól vizet és 0,7 mól dimetilformamidot tartalmaz. Ezt a következő szémított analízis eredményeknél figyelembe vettük: 40 Elemanalízis: Számított: C = 39,5%; H =4,2%; N = 12,8%; S=8,7%; Talált: C =40,0%; H =4,2%; N = 12,3%; S=8,2%. 45 B) 1 -Klórkarbonil-2-oxo-3-szulfamil-imidazolidin (XXIa). 100 térfogatrész diklórmetán, 6,15 térfogatrész foszgén (kondenzált) és 7,0 súlyrész l-szulfamil-2-oxo-50 -imidazolidin keverékéhez 20 °C-on 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 17,8 térfogatrész trietilamin 30 térfogatrész diklórmetánnal készített oldatát, és ezt követően a reakcióelegyet 17 óráig állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk 55 és a maradékot etilacetáttal többször 20 °C-on extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük. Ennek bepárlása után egy kemény lakk marad vissza. Az IR spektrum 1805 cm_1 -nél (nujolban) erős savklorid-sávot mutat. Az IR spektrumból ezenkívül megállapítható, 60 hogy az anyag még a kiindulási termék jelentős mennyiségét is tartalmazza. C) l-Szulfamil-2-oxo-imidazolidin (XXIb). 25,8 súlyrész 2-oxo-imidazolidin 180 térfogatrész ace-65 tonitriles szuszpenziójához 10 °C-on 36,3 súlyrész 13
