168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
168594 27 28 amido-szulfoklorid 90 súlyrész acetonitrillel készített oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyet további hűtés nélkül 15 percig keverjük, majd ezt követően 1 óráig 50 °C-on melegítjük. Lehűlés után az előállított csapadékot leszívatjuk, néhány percig 500 térfogatrész vízben keverjük, leszívatjuk, a szűrletet vákuumban teljesen bepároljuk, a maradékot 400 térfogatrész izopropanollal kiforraljuk, azután leszívatjuk, 30 térfogatrész vízzel feliszapoljuk, ismét leszívatjuk, kétszer 10-10 térfogatrész vízzel utána mossuk és megszárítjuk. Kitermelés: 15 súlyrész. Olvadáspont: 188 °C (lassan csökken). Elemanalízis: Számított: C =21,8%; H =4,2%; N =25,5%; S = 19,4%; Talált: C =21,8%; H =4,3%; N =25,4%; S=9,6%. 18. példa Nátrium-7-{D-oc-[(2-oxo-3-fenil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3--ém-4-karboxilát (XXII). A) A 3. példában leírt módon 2,2 súlyrész cefaloglicin-dihidrátból és 1,0 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-fenilimidazolidinbőlnátrium-7-{D-oc-[(2-oxo-3-fenil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilátot állítunk elő. A pH-2 értékre történő megsavanyításkor a szabad sav nehezen oldódó csapadék formájában válik ki (3,5 súlyrész). Ezt 3,5 súlyrész dimetilacetamidban feloldjuk, az oldhatatlan részektől kevés alumínium-oxidon élesre szűrjük, a szűrlethez 1 mólos, metanol-tartalmú éteres nátrium-2--etilhexanoát-oldat számított mennyiségét adjuk és ezt a keveréket 100 térfogatrész éterbe keverjük bele. A kiváló nátrium-sót leszívatjuk, 50 térfogatrész éter és 10 térfogatrész metanol keverékével mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,6 súlyrész. Az anyag 1,5 mól vízzel kristályosodik. Ezt a számított analízisadatoknál figyelembe vettük. Elemanalízis: Számított: C = 52,4%; H =4,5%; N = 10,9%; S=5,0%; Talált: C = 52,4%; H = 5,5%; N = 10,9%; S = 5,0%. IR sávok: (a karbonil-tartományban) 1760, 1715, 1655,1600 és 1525 cm _1-nel (nujolban). NMR jelek T = 2,1—2,9 (10H), 4,1—4,5 (2H), 4,9— 5,15 (3H), 5,9—6,1 (4H), 6,5—6,7 (2H) és 7,95 ppm-nél (3H) (deutero-dimetilformamid és deutero-metanol elegyében). B) l-Klórkarbonil-2-pxo-3-fenil-imidazolidin (XXIIa). 16,2 súlyrész l-fenil-2-oxo-imidazolidint 160 térfogatrész tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 10 °C-on 30 térfogatrész tetrahidrofuránban oldott 12,0 súlyrész foszgént adunk hozzá. Ezután 4 óráig 10 °C-on keverjük, éjjelen át 20 °C-on állni hagyjuk, azután a keletkezett csapadékot leszívatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 20,3 súlyrész. Olvadáspont: 208 °C. NMR jelek T = 2,25—3,0 (5H) és 5,9—6,7 ppm-nél (4H)(deutero-dimetilszulfoxidban). Elemanalízis: Számított: C= 53,5%; H=4,0%; Cl = 15,8%; N = 12,5%; Talált: C =53,6%; H =4,3%; Cl = 16,1%; 5 N = ll,8%. 19. példa 10 Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-fenil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-metil-cef-3-ém-4--karboxilát (XXIII). Az előző példában leírt módon 2,5 súlyrész cefalexin-hidrátból és 1,54 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-fenil-15 -imidazolidinből először szabad savként, azután nátrium-sóként 3,5 súlyrész kitermeléssel kapjuk a nátrium-7--{D-a-[(2-oxo-3-fenil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-metil-cef-3-ém-4-karboxilátot. IR sávok: (a karbonil-tartományban) 1755, 1720, 20 1670,1595 és 1530 cm^-nél (nujolban). Ez az anyag kristályos, és dihidrátjaként keletkezik. Ezt a számított analízisadatoknál figyelembe vettük. Elemanalízis: Számított: C=52,6%; H =4,7%; N = 11,8%; 25 S=5,4%; Talált: C =52,6%; H =4,7%; N = 12,0%; S=5,4%. 30 20. példa Az 1. példában leírt módon 0,9 rész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-furil-imidazolidinből és 1,5 súlyrész cefaloglicindihidrátból 87%-os hozammal nátrium-7-D-a-[(2-35 -oxo-3-furoil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenilacetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karboxilátot állítunk elő. IR-sávok: 3290, 1770, 1738, 1675, 1640, 1610, 1525, 1340, 1253, 1230, 1195, 1115 és 1025 cm"1 . 40 NMR-jelek T =0,5 (IH), 0,95 (IH), 1,6 (IH), 2,3 (IH), 2,3—2,8 (5H), 3,1 (IH), 4,1—4,5 (2H), 5,0 (3H), 6,1 (4H), 6,65 (2H), 7,95 (3H) ppm (deutero-dimetilszulfoxidban). NMR- és IR-színkép szerinti ß-laktamtartalom: 92,5%. 45 A kiindulási anyagként alkalmazott 1-klórkarbonil-2-oxo-3-furoil-imidazolidint 1 -furoil-2-oxo-imidazolinből (előállítva 2-oxo-imidazolin és 3-klórkarbonil-furán reakciója során) és foszgénből állítottuk elő trietilamin jelenlétében tetrahidrofurán közegben vég-50 zett reagáltatásával. Op.: 130 °C. 21. példa 55 Az 1. példában leírt módon 0,96 súlyrész 1-klór-karbonil-2-oxo-3-tienil-karbonil-imidazolint 1,5 súlyrész cefaloglicin-dihidráttal reagáltatunk. 80%-os hozammal kapjuk a nátrium-7-D-oc-[(2-oxo-3-tien-3-il-karbonil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido-3-acetoxi-60 metil-cef-3-em-4-karbonil-2-oxo-3-tien-2-il-karbonil-imidazolint. IR-sávok: 3450, 3280, 3190, 1765, 1730, 1660, 1598, 1505, 1360, 1235, 1105, 1060, 1020, 765—714 65 és 693 cm-1 . 14
