168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
168594 3 4 használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefutását az A) reakcióvázlattal adhatjuk vissza. Az általános képletekben az adott esetben szubsztituált A és R-! alkil-csoportok egyenes vagy elágazó láncú, 1—4, előnyösen 1—2 szénatomos alkil-csoportokat jelentenek. Példaképpen megemlítjük az adott esetben szubsztituált metil-, etil-, n- és i-propil-, n-, i-, és terc-butil-csoportokat. Az A és R-! alkil-csoportok egy vagy több, előnyösen 1—5, különösen 1—3 azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhatnak. Szubsztituensekként példaképpen a halogénatomokat, előnyösen a fluor-, a klór-, a bróm- és a jódatomot, különösen a fluor-, a klór- és a brómatomot, a ciano- és a nitro-csoportot nevezzük meg. Szubsztituált A és Rj alkil-csoportokként példaképpen a klórmetil-, a fluormetil-, a trifluormetil-, a klór-difluormetil-, a ß,ß,ß-trifluoretil-, a pentafluoretil-, a cianometil-, a ß-cianoetil-, a y-cianopropil-, a nitrometil-, a ß-nitroetil- és a y-nitropropil-csoportokat nevezzük meg. Az Rt alkil-csoport továbbá egy R2 — SO— általános képletű csoportot is hordozhat, ahol R2 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4, előnyösen 1—2 szénatomos alkil-csoportot, mint a metil-, az etil-, a n- és az i-propil-, valamint a n-, i- és a terc-butil-csoport, jelent. Az A előnyösen metil-, etil-, cianometil- vagy ß-cianoetil-csoportot, az Rt előnyösen metil-, etil-, cianometil-, cianoetil-, trifluormetil-, pentafluoretil- vagy metilszulfonil-metil-csoportot jelent. Az A és Rx aril-csoportok fenil- vagy naftil-csoportot, előnyösen fenil-csoportot jelentenek. Az R1 monoalkil- és dialkilamino-csoportok 1—4, előnyösen 1—2 szénatomot tartalmaznak alkil-csoportokként. Példaként megemlítjük a metilamino-, a dietilamino-, a dimetilamino- és a metil-etilamino-csoportokat. Előnyös a metilamino-, az etilamino és a dimetilamino-csoport. Az Rt helyén álló pirrolidil- és piperidil-csoportok előnyösen a nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak az X csoporthoz. Abban az esetben, ha X karbonil-csoportot jelent, Rt alkoxi-csoportot is jelenthet. Az R t helyén álló alkoxi-csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1—4, előnyösen 1—2 szénatomos alkoxi-csoport lehet. Példaképpen megemlítjük a metoxi-, az etoxi-, a n- és i-propoxi- és a n-, i- és terc-butoxi-csoportot. Előnyös a metoxi-csoport. Az Rt helyén álló tienil- és furil-csoportok előnyösen a 2-helyzetben kapcsolódnak. E jelentése előnyösen hidrogénatom vagy acetoxi-csoport, különösen acetoxi-csoport. A W helyén álló halogénatom előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, különösen klór- vagy brómatom, különösen előnyösen klóratom. A W helyén álló nitrofenoxi- és dinitrofenoxi-csoportokban a nitro-csoportok orto, méta és/vagy pára helyzetben állhatnak a fenil-csoportnak az oxigénatomhoz való kapcsolódási helyéhez képest. A W helyén álló 1—5 halogénatomot tartalmazó halogénfenoxi-csoport előnyösen 1—2 azonos vagy eltérő halogénatomot tartalmaz, amikoris halogénatomként előnyösen fluor-, klór- és/vagy brómatomok, különösen klór- és/vagy brómatomok állnak. A helyén különösen előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, metilszulfonil-, ß-cianoetil-szulfonil-, fenilszulfonil-, 2-tienilszulfonil-, trifluormetilszulfonil-, metilaminoszulfonil-, forrni!-, metilkarbonil-, trifluormetilkarbonil-, pentafluoretilkarbonil-, cianometilkarbonil-, ß-cianoetilkarbonil-, fenilkarbonil-, 2-tienilkarbonil-, 2--furilkarbonil- vagy metilszulfonil-metilszulfonil-csoport áll; E hidrogénatomot vagy acetoxi-csoportot, W klóratomot jelent és C* az R-konfigurációt jelenti. Az I általános képletű vegyületek fent említett nem toxikus, farmakológiailag elfogadható sóihoz a savas karboxil-csoport sói tartoznak, például a nátrium-, a kálium-, a magnézium-, a kalcium-, az alumínium- és az ammónium-sók, és a nem toxikus, szubsztituált aminokkal, mint a di- és tri-(rövidszénláncú)alkilaminok — alkil-csoportonként előnyösen 1—4 szénatommal —, a prokain, a dibenzilamin, az N,N'-dibenzil-etiléndiamin, az N-benzil-ß-fenil-etilamin, az N-metil- és az N-etil-morfolin, az 1-efenamin, a dehidro-abietilamin, az N,N'-bisz(dehidro-abietil)-etiléndiamin, az N-(rövidszénláncú)alkil-piperidin és más, a gyógyszerkémiában szokásosan alkalmazott aminők, például azok is, amelyeket penicillinek sóinak előállítására felhasználnak, képezett ammónium-sók. Az I általános képletű vegyületek összes kristályformája, sója és hidrátformája egyaránt alkalmas antibakteriális szerként. így például a szabad savak és például a nátrium-sók mind kristályos, mind amfoter formában, és mind vízmentesen, mind különböző hidrátformákban, például monohidrátként, egyaránt alkalmasak antibakteriális szerként. A II általános képletű vegyületeket az összes kristályformában, sóként, N-szilil-vegyületként és a savas karboxil-csoport könnyen hasítható származékai, mint például a könnyen hasítható észterei, amidjai vagy hidrazidjai formájában alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként. A í[ általános képletű kiindulási anyagok már ismertek. Leírták például az 1 670 625, 1 795 188 és 1 795 292 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokban, a 3 303 193, 3 352 858, 3 485 819 és 3 634 416 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, és az 1 073 530 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Példaként a következőket nevezzük meg: 7-(a-amino-fenilacetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav, 7-(y.-amino-fenilacetamido)-3-hidroximetil-def-3-ém-4--karbonsav, 7-(a-amino-fenilacetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-• -karbonsav, 7-(a-amino-4-metilfenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3--ém-4-karbonsav, 7-(a-amino-4-metilfenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4--karbonsav, 7-(a-amino-4-metilfenil-acetamido)-3-hidroximetiI-cef-3-ém-4-karbonsav, 7-(a-amino-4-klórfenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4--karbonsav, 7-(a-amino-4-klórfenil-acetamido)-3-hidroximetil-cef-3--ém-4-karbonsav, 7-(a-amino-4-klórfenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3--ém-4-karbonsav, 7-(a-amino-4-hidroxifenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsav, 7-(a-amino-4-hidroxifenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
