168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására

5 168594 6 7-(a-amino-4-hidroxifenil-acetamido)-3-hidroximetil-cef-3-ém-4-karbonsav, 7-(a-amino-ciklohexa-l,4-dien-l-il-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsav, 7-(a-amino-ciklohexa-l,4-dien-l-il-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav, 7-(a-amino-cikIohexa-l,4-dien-l-il-acetamido)-3-hidroximetil-cef-3-ém-4-karbonsav. A kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű vegyületek ismertek vagy általánosan szokásos módszerek szerint az ismert vagy a szokásos módszerekkel könnyen előállítható IV általános képletű vegyületekből, ahol A jelentése a fenti, és például foszgénből állítjuk őket elő. Azokat a III általános képletű vegyületeket, amelyekben W azid-csoportot jelent, a megfelelő olyan III általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyekben W halogénatomot jelent, azokat például alkálifém-azidokkal reagáltatva. Azokat a III általános képletű vegyületeket, amelyekben W helyettesítetlen vagy helyettesített fenil- vagy benziltio-csoportot jelent, W helyén halogénatomot tartalmazó NI általános képletű vegyületekből és a megfelelő fenolokból vagy benzilmerkaptánból, vagy a IV általános képletű vegyületeknek a megfelelő klórhangyasav- vagy klórtiohangyasav-észterekkel való reagáltatásával állítjuk elő. A találmány szerint alkalmazható III általános képletű vegyületekre példaképpen a következőket nevezzük meg: l-klórkabonil-2-oxo-imidazolidin, l-azidokarbonil-2-oxo-im idazolidin, l-fenoxikarbonil-2-oxo-imidazolidin, l-(p-nitrofenoxi-karbonil)-2-oxo-imidazolidin, l-(o-klórfenoxi-karbonil)-2-oxo-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-metil-imidazolidin, l-azidokarbonil-2-oxo-3-metil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-etil-imidazolidin, l-azidokarbonil-2-oxo-3-etil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidin, l-azidokarbonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidjn, l-klórkarbonil-2-oxo-3-metilszulfonil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-(cianometil-szulfonil)-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-(fí-cianoetil-szulfonil)-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-(triofluormetil-szulfonil)-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-(metilamino-szuIfonil)-imidazolidin, l-klórkarboni!-2-oxo-3-fenilszulfonil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-(tien-2-il-szulfonil)-imidazolidin, l-klórkarboniI-2-oxo-3-(furan-2-il-szulfonil)-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-formil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-metilkarbonii-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-etilkarbonil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-(trifluormetil-karboml)-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-(pentafluoretil-karbonil)-imidazolidin, 1-klórkarbonil-2-oxo-3-fenilkarbonil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-tienilkarbonil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-furilkarbonil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-(cianometil-karbonil)-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-((3-cianoetil-karbonil)-imidazolidin és 1 -klórkarbonil -2 -oxo -3 -(metilszulfonil-metilszulfonil) --imidazolidin. A II általános képletű vegyületeknek a III általános képletű vegyületekkel való találmány szerinti reakciójánál hígítószerként alkalmasak mind a vízzel elegyedő szerves oldószerek — mint a ketonok, például az aceton és a metil-etil-keton, az éterek, például a tetrahidrofurán és a dioxán, a rövidszénláncú alkiinitrilek, például az acetonitril, az alkanolok, például az izopropanol, és/vagy a dimetilszulfoxid — vízzel képezett elegyei, mindezen oldószerek egymagukban vagy elegyeikként, víz hozzáadása nélkül. Ha a víz jelenléte folytán a találmány szerinti reakció során lehetséges a pH-mérés, akkor a reakcióelegy pH-ját bázisok hozzáadásával, vagy puffer-keverékek alkalmazásával célszerűen 6,5 és 7,5 között tartjuk. A találmány szerinti reakciót azonban más pH-tartományban, például 4,5 és 9,0 között, vagy 2,0 pH-tól 4,5 pH-ig is végre lehet hajtani. A reakciót végre lehet továbbá hajtani vízzel nem elegyedő oldószerekben is, mint a halogénezett szénhidrogének, például a kloroform vagy a metilénklorid, szerves aminők, előnyösen trietilamin, dietilamin vagy N-etil-piperidin, hozzáadásával. Kivitelezhető továbbá a reakció víz és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószer, mint éterek, például dietiléter, halogénezett szénhidrogének, például kloroform, továbbá metilénklorid, széndiszulfid, vízzel nem elegyedő ketonok, például izobutil-metil-keton, észterek, például etilacetát, szénhidrogének, például benzol, keverékében, amikoris célszerű a reakcióelegyet erőteljesen keverni és a pH-értéket bázis hozzáadásával vagy puffer-oldatok alkalmazásával mintegy 4,5—9,0, vagy például 2,0—3,0 érték között tartani. A reakciót azonban egyedül vízben, azaz szerves oldószerek távollétében is végrehajthatjuk, szerves vagy szervetlen bázis vagy puffer-anyagok jelenlétében. A találmány szerinti reakciónál szerves bázisként célszerűen tercier alifás vagy aromás aminokat, például piridint, vagy rövidszénláncú trialkilaminokat, például trietilamint, vagy sztérikus gátlás miatt nehezen acilezhető szekunder alifás vagy aromás aminokat, például diciklohexilamint, alkalmazunk. A felhasználható bázisok száma alig korlátozott. Szervetlen bázisként mindenekelőtt az alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok jönnek számításba, például a nátrium-hidroxid és a kalcium-hidroxid. A felhasznált bázisok mennyiségét például a meghatározott pH kívánt betartása szabja meg (lásd a fenti fejtegetéseket). Ahol pH-mérést és beállítást nem végzünk, vagy az nem lehetséges vagy nem ésszerű a hígítószerben jelenlevő víz nem kielégítő mennyisége folytán, ott előnyösen 1—5, különösen mintegy 2 ekvivalensnyi bázist adunk a reakcióelegyhez. Puffer-ke verek ként például foszfát-puffért (nátrium-foszfát/foszforsav), acetát-puffért (nátrium-acetát/ecetsav) és citrát-puffert (nátrium-citrát/citromsav) alkalmazhatunk, amikoris a kívánt pH-értékek betartásához szükséges keverék-arányokat könnyen meghatározhatjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét széles tartományban változtathatjuk. Általában —20 és mintegy +50 °C, előnyösen 0 és +20 °C között dolgozunk. Miként a legtöbb kémiai reakciónál, magasabb vagy alacsonyabb 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3