168590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hehelyettesített pirazolon-(5) vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 168590 10 mint benzol, toluol, xilol, alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, butanol, benzilalkohol, glikol-monometiléter, éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, glikol-dimetiléter, amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid és szulfonok, mint szulfolán jöhetnek tekintetbe. Bázisként szervetlen vagy szerves bázisok alkalmazhatók előnyösen alkálifém-hidroxidok és -karbonátok, mint nátrium-hidroxid vagy nátrium-karbonát, alkoholátok, mint nátrium-alkoholát, alkáli-hidridek, mint nátrium-hidrid vagy alkálifém-amidok, mint nátrium-amid kerülhetnek felhasználásra. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Előnyösen 20 °C és 120 °C között dolgozunk. Általában légköri nyomáson folytatjuk le a reakciót, adott esetben azonban zárt edényben, nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárásnak a (B) reakcióvázlat szerinti kiviteli módja esetében először egy erre alkalmas oldószerben a (IX) általános képletű pirazolon-származék 1 mól mennyiségéből, valamely bázis ekvimolekuláris mennyiségének felhasználása útján sót állítunk elő. E só oldatához adunk azután 1 mól halogénvegyületet és a reakcióelegyet — előnyösen melegítés közben — keverjük. A kapott végtermék elkülönítése a találmány értelmében előnyösen oly módon történik, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felveszszük és a kapott vizes oldatot gyengén savasra állítjuk be. így a kívánt végtermék kiválik és valamely erre alkalmas oldószerből történő átkristályosítás útján könnyen tisztítható. A c) eljárás-változat. A c) eljárás-változat esetében valamely (X) általános képletű pirazolon-(5) vegyületet — e képletben Z halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot képvisel, R1 , R 2 és R 3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ammóniával reagáltatunk. Az eljárásban felhasználásra kerülő (X) általános képletű pirazolon-(5) vegyületek egyszerű módon állíthatók elő az irodalomban (vö.: 2872/1964 sz. japán közzétételi irat; G. Barnikow, Chem. Ber. 100, 1661, 1967) leírt eljárásokkal. Az e célra előnyösen felhasználható, Z helyén klórvagy'brómatomot tartalmazó (X) általános képletű kiindulási anyagok példáiként a következők említhetők: l-(a-metiI-4-klór-benzil)-3-kIór-pirazoIon-(5), l-(oe-metil-4-bróm-benzil)-3-klór-pirazolon-(5), l-(a-metil-3,4-dikIór-benzil)-3-klór-pirazoIon-(5), l-(a-metil-3-kIór-4-bróm-benziI)-3-klór-pirazolon-(5), l-(ce-metil-3-klór-4-metiI-benziI)-3-kIór-pirazolon-(5), l-(a-metil-3,4-diklór-benzil)-3-bróm-pirazoIon-(5), l-(oc-metil-3-klór-4-bróm-benzil)-3-bróm-pirazolon-(5), l-(a-metil-3-klór-4-metiI-benziI)-3-bróm-pirazolon-(5), 1 -(a-etil-3,4-dikIór-benziI)-3-klór-pirazoIon-(5), l-(a-etil-3-kIór-4-metiI-benziI)-3-kIór-pirazolon-(5), l-(a-metil-3,4-diklór-benzil)-3-klór-4-metil-pirazolon-(5), l-(oc-metil-3-kIór-4-bróm-benzil)-3-klór-4-metil-pirazolon-(5), l-(a-metil-3,4-diklór-benzil)-3-klór-4-fenil-pirazolon-(5). Hígítószerként víz vagy bármely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer tekintetbe jöhet; vízzel elegyedő szerves oldószereket vízzel hígított alakban is alkalmazhatunk. Az alkalmas oldószerek példáiként előnyösen szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, butanol, benzilalkohol, glikol-monometiléter, továbbá éterek, mint tetrahidrofurán, xiodán vagy glikol-dimetiléter jönnek tekintetbe. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Általában 20 °C és 220 °C között, előnyösen 50 °C és 150 °C között dolgozunk. Általában légköri nyomáson folytatjuk le a reakciót, adott esetben azonban zárt edény alkalmazása esetén nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárásnak a (C) reakcióvázlaton szemléltetett módon történő kivitele esetében 1 mól (X) általános képletű pirazolonszármazékot kétszerestől hússzorosig menő feleslegben, előnyösen tízszeres feleslegben alkalmazott ammóniával reagáltatjuk. Előnyösen oly módon dolgozunk, hogy a reakcióban résztvevő anyagokat, adott esetben valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében, zárt edényben, emelt hőmérsékleten hozzuk egymással reakcióba. A reakciótermékként kapott új vegyületek átkristályosítás útján, valamely erre alkalmas oldószer felhasználásával, könnyen tisztíthatók. A d) eljárás-változat. A találmány szerinti eljárás d) változata értelmében valamely (XI) általános képletű pirazolon-(5) vegyületet — e képletben R1, R 2 és R 3 jelentése megegyezik az a) eljárás-változat ismertetése során adott meghatározás szerintivel, Z1 előnyösen egy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportot, különösen terc-butilcsoportot képvisel — valamely szervetlen vagy szerves savval, például valamely halogénhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval vagy az említett savak valamely elegyével, vagy pedig valamely bázissal, például valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal hidrolizálunk, adott esetben valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében, 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. Az eljárás e változata esetében kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (XI) általános képletű pirazolon-(5) vegyületek eddig nem voltak ismeretesek, azonban az irodalomban ismertetett módszerekkel könnyen előállíthatók, például oly módon, hogy valamely (XIII) általános képletű karbonsavat — ahol R1, R 2 és R 3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — (amelyet az adott esetben helyettesített oxálsavészter-származékok és (VI) általános képletű hidrazinok reakciója útján kapott megfelelő észterek hidrolízise útján állíthatunk elő) a Curtius-reakció egy módosított alakja szerint difenil-foszforil-aziddal reagáltatunk (T. Shioiri és munkatársai, J. Am, Chem. Soc. 94, 6203, 1972); előállíthatók továbbá az említett vegyületek ugyanezekből 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
