168590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hehelyettesített pirazolon-(5) vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 168590 12 a kiindulóanyagokból a Weinstock (J. Org. Chem. 26, 3511, 1961) által leírt módszerrel is. A találmány szerinti eljárásban felhasználható ilyen (XI) általános képletű pirazolon-(5) vegyületek példáiként a következőket említjük: l-(oc-metil-4-klór-benzil)-3-karbetoxiamino-pirazolon-(5), l-(a-metil-4-bróm-benzil)-3-karbetoxiamino-pirazolon-(5), l-(os-metiI-3,4-diklór-benzil)-3-karbetoxiamino--pirazoIon-(5), l-(a-metiI-3,4-dikIór-benzil)-3-karbo-terc-butoxiamino-pirazolon-(5), l-(oe-metil-3-klór-4-bróm-benzil)-3-karbetoxiamino-pirazolon-(5), l-(a-metiI-3-klór-4-metil-benzil)-3-karbetoxiamino-pirazolon-(5), l-(os-etil-3,4-dikIór-benzil)-3-karbopropoxiamino-pirazoIon-(5), l-(«-metil-4-bróm-3-klór-benzil)-3-karbo-terc-butoxiamino-pirazoIon-(5), l-(oc-metil-3-kIór-4-metil-benzil)-3-karbo-terc-butoxiamino-pirazolon-(5). Hígítószerként víz és bármely vízzel elegyedő, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer tekintetbe jöhet. így elsősorban alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, etilénglikol, glikol-monometiléter, továbbá éterek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán alkalmazhatók hígítószerként. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Előnyösen 70 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót általában légköri nyomáson folytatjuk le; adott esetben azonban zárt edényben, megnövelt nyomáson is dolgozhatunk. Az eljárásnak a csatolt rajz szerinti (D) reakcióvázlaton szemléltetett módon történő lefolytatása esetén célszerűen oly módon járunk el, hogy a (XI) általános képletű pirazolonszármazék megfelelő hányadrészét valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, egy vizes sav- vagy bázisoldat ötszöröstől hússzorosig menő feleslegben alkalmazott mennyiségével keverjük melegítés közben. Az új vegyületek a reakcióelegy semlegesítése után kiválnak és erre alkalmas oldószerből történő átkristályosítás útján könnyen tisztíthatók. Az e) eljárás-változat. A találmány szerinti eljárás e) változata esetében valamely (XII) általános képletű acetilén-karbonsav-származékot — e képletben R4 előnyösen hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot, 7? 1— 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportot, különösen 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoportot képvisel — valamely (VI) általános képletű hidrazinszármazékkal — ahol R2 és R 3 jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk. Az eljárás e változata során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (XII) általános képletű acetilén-karbonsav-származékok már az irodalomban leírt, ismert vegyületek, vagy pedig ismert módszerekkel — vö. például Beilsteins HanüDuch der organischen Chemie 2, III. 1447. oldaltól (1961) és 9, III, 3061. oldaltól (1971) -könnyen előállíthatók. Az eljárás e változatában felhasználható ilyen kiindulási anyagok példáiként a következőket említjük: propiolsav-etilészter, propiolsav-n-butilésztei", propiolsav-izopropilészter, tetrolsav-etilészter, tetrolsav-n-propilészter, tetrolsav-izopropilészter, fenilpropiolsav-etilészter, fenilpropiolsav-n-butilészter, fenilpropiolsav-izopropilészter, fenilpropiolsav-benzilészter. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokban R2 és R3 előnyösen az a) eljárás-változat ismertetése során előnyösként megadott helyettesítőket képviselnek. Az ilyen kiindulási anyagok előállítási módját az a) eljárásváltozat ismertetése során már ismertettük és felsoroltuk az előnyösen alkalmazható ilyen kiindulási anyagok példáit is. Az eljárás e változata esetében higítószerként bármely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer alkalmazható; vízzel elegyedő oldószereket vízzel hígított állapotban is alkalmazhatunk. Az előnyösen alkalmazható oldószerek példáiként szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, klór-benzol, alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, butanol, benzilalkohol vagy glikol-monometiléter, éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, glikol-dimetiléter, amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, továbbá N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, szulfonok, mint szulfolán és bázisok, mint piridin, pikolin, kollidin, lutidin és kinolin említhetők. Bázisos kondenzálószerként bármely szervetlen vagy szerves bázis tekintetbe jöhet. Az ilyen bázisok példáiként elsősorban az alkáli-hidroxidok, mint nátrium-hidroxid, továbbá kalcium-karbonát és alkoholátok, mint nátrium- és kálium-alkoholát említhetők. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Általában 50 °C és 200 °C között, előnyösen 70 °C és 150 °C között dolgozunk. A reakciót rendszerint légköri nyomáson folytatjuk le, adott esetben azonban, zárt edény alkalmazása esetén, nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárás e) változatának gyakorlati kivitele során 1 mól (XII) általános képletű acetilén-karbonsav-származékot, adott esetben valamely alkalmas hígítószerben, 1 mól (VI) általános képletű hidrazinnal reagáltatunk. Az esetleg alkalmazott hígítószer elpárologtatása után rendszerint kristályos alakban kapjuk a reakcióterméket, amelyet azután egy erre alkalmas oldószerből történő átkristályosítás útján tisztíthatunk. Az a)—e) eljárás-változatok fenti ismertetése során említett anyagmennyiségek természetszerűleg kisebb mértékben változtathatók is, anélkül, hogy ezzel az eljárás sikerét veszélyeztetnénk. A találmány szerinti új hatóanyagok előállítási módját az alábbiakban, a részletes kémiai példákban fogjuk közelebbről ismertetni. A példákban megadott és jellemzett vegyületeken kívül, ugyanezekkel az eljárás-változatokkal még az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is előállítottuk: l-(a-metil-3-kIór-benzil)-3-amino-4-metiI-pirazoIon-(5), l-(«-metiI-3,4-diklór-benzil)-3-amino-4-metil-pirazolon-(5), 10 15 20 25 30 35| 40 45 50 55 60 6
