168580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acetoxi-metil-7-amino-cef-3-em- 4-karbonsavszármazékok előállítására

7 168580 8 2. példa N-acetoacetilcefalosporin C nátrium-só 500 mg ismert eredetű cefalosporin C nátrium- 5 -sót oldunk fel 25 ml vízben, az oldatot 15 ml acetonnal hígítjuk. Ehhez 0 C°-on 146 mg diketént tartalmazó 10 ml acetont adunk. Az elegyet ezt követően 1 óra hosszat keverjük, majd kétszer 50-50 ml éterrel extraháljuk, az így kapott vizes 1° fázist fagyasztással szárítjuk.- 543 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek tulajdonságai az 1. példában feltüntetettekkel azonosak. 15 3. példa 7-aminocefalosporánsav előállítása N-acetoacetilcefalosporin C nátrium-sójából 20 A 2. példában előállított N-acetoacetilcefalosporin C nátrium-só 6,3 g-ját, 8 ml kinolint 72 ml vízmentes kloroformban keverés közben 5,4 ml dimetildiklórszilánnal szobahőmérsékleten 45 percig 25 reagáltatunk. Az elegyet -22 C°-ra lehűtjük, majd 4,5 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét 2 óra hosszat -22 C°-on tartjuk. Az elegy 30 hőmérsékletét ezt követően tovább hűtjük -32 C°-ra, majd 25 ml propanolt csepegtetünk hozzá. Ekkor a hőmérséklet -22 C°-ra emelkedik fel, és ezen a hőmérsékleten tartjuk az elegyet 2 óra hosszat. Keverés közben az elegyhez 25 ml 35 vizet adunk, majd a vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist további 20 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes oldatokat azonos térfogatú kloroformmal mossuk, majd az oldat pH-ját ammónium-hidroxiddal 3,5-re állítjuk. 40 A vizes oldatot 1 óra hosszat 0 C°-on hagyjuk állni, a kikristályosodó terméket szűréssel elkülönítjük, 20 ml 50%-os metanollal mossuk, csökkentett nyomás alatt 45 C°-on szárítjuk, fly módon 45 2,24 g 7-aminocefalosporánsavat kapunk. A spektrofotometriás vizsgálat szerint az anyag tisztasága 91%-os. 50 4. példa N-acetoacetilcefalosporin C nátrium-só 25,08 g cefalosporin C-t tartalmazó 1200 ml fer- 55 mentlevet (a hatóanyag tartalom meghatározását mikrobiológiai útón végezzük) 300 ml acetonnal hígítunk, a pH értékét nátriumhidroxiddal 7,8—8,0 értékre állítjuk. Az elegy hőmérsékletét 5 C°-on tartjuk, majd keverés közben mintegy más- 60 fél óra alatt 80 ml vízmentes aceton és 32 ml frissen desztillált diketén elegyét adjuk hozzá. A keverést további 30 percig folytatjuk: a művelet során a pH értékét szükség esetén nátriumhidroxiddal, oldat hozzáadásával 7,8—8,0 értéken tartjuk. 65 A reakcióelegy pH-ját 6-ra állítjuk, csökkentett nyomás alatt az acetont elűzzük, majd a maradékot 400 ml metilizobutilketonnal extraháljuk. A vizes oldatot hűtés közben 2pH-ra savanyítjuk, majd 1200 ml N-butanollal több lépésben extraháljuk. Az egyesített butanolos extraktumokat 100 ml jeges vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt 500 ml-re betöményítjük. A betöményített extraktumot metil-izobutilketonos n 2-etil-hexánsav-nátriumsó oldattal kezeljük, amíg a pH 5-re áll be. Az állás során keletkező nagy térfogatú csapadékot összegyűljük és csökkentett nyomás alatt 40 C°-on szárítjuk. Ily módon 23,73 g cím szerinti vegyületet kapunk, a kapott termék tisztasága 70%. 5. példa 7-aminocefalosporánsav előállítása N-acetoacetilcefalosporin C nátrium-sóból A 4. példában előállított N-acetoacetilcefalosporin C nátrium-só 4 g-ját 25 ml metilénkloridban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 1,5 ml N,N-dimetilanilint, 1,8 ml trietilamint és hűtés közben 3,1 ml dimetildiklórszilánt adunk. Az elegyet keverés közben 28-30 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően —60 C°-ra lehűtjük. Az elegyhez 6 g foszforpentakloridnak 50 ml metilénkloriddal készült oldatát, majd 5,5 ml N,N-dimetilanilint adunk, majd a hőmérsékletet 2 óra hosszat —40 C°-on tartjuk. A reakcióelegyhez ezen a hőmérsékleten mintegy 15 perces időtartam alatt 1,25 ml N,N-dimetilanilint tartalmazó 30 ml vízmentes metanolt adunk. Az elegyet további 2 óra hossszat -40 C°-os hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően keverés közben 30 ml meleg vizet adunk az elegyhez. A vizes fázist elkülönítjük, és pH-ját ammóniumhidroxiddal 3,8-ra állítjuk. Az így kapott szuszpenziót 2 óra hosszat hűtjük, a kikristályosodó terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel, majd acetonnal mossuk és csökkentett nyomás alatt 40 C°-on szárítjuk, így 0,8 g 7-aminocefalosporánsavat kapunk. A spektrofotometriás vizsgálatok szerint a kapott anyag tisztasága 92,3%-os. 6. példa 7-aminocefalosporánsav előállítása N-acetoacetilcefalosporin C nátrium-sóból. Az 1. példa szerint előállított N-acetoacetilcefalosporin C nátrium-só 4 g-ját az 5. példa szerint eljárva 7-aminocefalosporánsawá alakítjuk. A kapott termék tisztasága 92,4%-os. (A meghatározást spektrofotometriás eljárással végezzük.) 4