168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
25 168570 26 b. lépés: Az 1. példa szerint előállított (XXVIII) általános képletű aldehid (op.: 115-117 C°) 7,51 grammját az 1. b.) példa szerint foszfonáttal reagáltatva 3,1 g (XXIX) általános képletű difluor-vegyületet kapunk, közbenső termékként. Op.: 70-72 C°. c. lépés: A fentiek szerint előállított (XXIX) általános képletű 3-oxo-4,4-difluor-származék 6,76 grammját redukcióval (XXX) általános képletű 3-hidroxi-4,4--difluor-származékká alakítjuk át a 4. példában leírt módon. A két 3-hidroxi-izomert szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el egymástól. 1,51 g 3a-hidroxi izomert és 2,2 g 3/?-hidroxi izomert kapunk. A 3a-izomer Rf értéke a szilikagél-lemezen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 0,50, a 30-izomeré 0,43 (futtatószer: 1 : 1 arányú etilacetát-Skellysolve B elegy). d. lépés: 1,74 g (XXX) általános képletű 3a-hidroxi-származékból az 5. példában ismertetett eljárás szerint lehasítjuk a benzoiloxi-csoportot, 0,663 g (XXXI) általános képletű vegyületet kapunk. A termék Rf-értéke a 2:1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel végzett futtatás szerint 0,37. Az így készített vegyület 0,847 grammját ezután (XXXII) általános képletű 4,4-difluor-származékká alakítjuk át, a kapott 1,51 g termékből pedig (XXXIII) általános képletű difluor-laktolt készítünk. 0,15 g XXXIII általános képletű vegyületet kapunk. A 4,4-difluor-származék Rf-értéke az 1:1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 0,6. e. lépés A 6. és 7. példában ismertetett eljárás szerint - monofluor-laktol helyett kiindulási anyagként a fenti (XXXIII) általános képletű difluor-laktolt alkalmazva - 16,16-difluor-PGF2a-t állítottunk elő. Tömegspektrum (trimetilszilil-származék) Csúcsok: 678, 663, 644, 588, 571, 472, 363, 0,5 g diazometán 25 ml dietiléterrel készített oldatát hozzáadjuk az előző bekezdés szerinti módon előállított 16,16-difluor-PGF2a 25 ml 1 : 1 arányú metanol-éter eleggyel készített oldatához. A reakcióelegyet 5 percig 25 C° hőmérsékleten tartjuk, azután csökkentett nyomáson bepároljuk. 11 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (trimetilszilil-származék) csúcsok: 605, 600, 589, 585, 530, 513, 510, 440, 423, 217. 11. példa 15/3-16,16-difluor-PGF2 a -metilészter [XIV) általános képletű vegyület, ahol C nH 2n 5 jelentése -(CH2 ) 3 -csoport g jelelentése 3, M jelentése H OH csoport, Rí metilcsoportot, R2 fluoratomot jelent (B reakcióvázlat)!. 10 a) A 10. példa c) szakaszában leírt módon előállított XXX általános képletű vegyület, vagyis a 3-hidroxi-4,4-difluorszármazék 3,25 g súlyú 3/3-hidroxi izomerjében a benzoiloxi-csoportot az 5. példa szerinti módon hidrogénatomra cseréljük ki. Az így 15 kapott XXXI általános képletű vegyület Rf értéke 0,56 (1 :9 arányú aceton-metilénklorid eleggyel futtatva). A kapott XXXI általános képletű vegyületet ezután XXXII általános képletű 4,4-difluor-származékká alakítjuk át, mely utóbbi vegyületet 20 azután további tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban. b) Az a) szakasz szerint előállított XXXII általános képletű vegyület 2,2 g-ját az 5. példában leírt módon XXXIII általános képletű 4,4-difluor-25 -laktollá alakítjuk. 3,3 g terméket kapunk. c)A XXXIII általános képletű bisz(tetrahidropiranil)-éter-laktolt, melyet a példa b) szakasza szerint állítottunk elő, a 10. példa e) szakaszában 30 leírt módon a megfelelő 15/3-16,16-difluor PGF2a -metilészter XXXIV " általános képletű ll,15-bisz(tetrahidropiranil)-éterévé alakítjuk át. E vegyületet a XXXI általános képletű laktondiolra számítva 24%-os hozammal kapjuk. E vegyületet to-35 vábbi vizsgálat vagy tisztítás nélkül használjuk fel a továbbiakban. d) 0,98 g XXXIV általános képletű vegyületet a 10. példa e) szakasza szerinti módon a cím szerinti vegyületté alakítunk át. 0,38 g terméket kapunk. 40 Az NMR spektrum (CDCl3-ban) abszorpciós jeleinek helye: 3,67, 5,30,-5,60, 5,60-5,88 6. A trimetilszilil-származék tömegspektrumában a legfőbb abszorpciós csúcs helye 620. 3517. 12. példa 16,16-difluor-PGE2 -m etilészter 50 [XIII általános képletű vegyület, g jelentése 3, CnH 2n jelentése - (CH 2 ) 3 -csoport, Rx hidrogén•\ atom, R2 fluoratom, M jelentése H OH csoport.] 55 A 10. példa e) szakasza szerinti módon előállított 16,16-difluor-PGF2a -l l,,15-bisz(tetrahidropiranil-éter 5,57 g-ját 250 ml dietiléterben oldjuk, és a 1.1. példa szerinti módon diazometánnal rea-60 gáltatjuk. A megfelelő metilésztert kapjuk, melynek Rf értéke (1 :9 arányú aceton-metilénklorid eleggyel futtatva) 0,35-0,46. Az előbbi bekezdés szerinti módon előállított 11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter 1,27 g-ját 67 ml 65 acetonban oldjuk, és az oldatot -25 C°-ra hűtjük 13
