168561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aza-bicikloalkán-vegyületek előállítására
5 168561 6 A vizes részt 500 ml kloroformmal extraháljuk, az így kapott szerves fázist szárítva, desztillálva további 46 g N-etil-3-aza-biciklo[3,3,0]-2-oktanont kapunk, melynek forráspontja és törésmutatója megegyezik a fentiével. 74,7 g (0,59 mól) dimetil-szulfátot 20 perc alatt 91 g N-etil-3-aza-biciklo[3,3,0]-2-oktanonhoz adagolunk. A reakcióelegyet 90 percen keresztül 60—65 C°-os hőmérsékleten tartjuk, ezután az elegyet lehűtjük, majd jeges vizet adunk hozzá és a reakcióelegyhez 182 ml 3,25 n metanolos nátriummetilát-oldatot adagolunk. 30 perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után 54,3 g (0,89 mól) nitrometánt adunk az elegyhez. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd vákuumban beparoljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk és az így kapott csapadékot levegőn szárítjuk. Ilyen módon 62,5 g N-etil-2-nitrometilén-3-aza-biciklo[3,3,0]-oktánt kapunk, amely átkristályosítás [benzol/ciklohexán] után 86 C°-on olvad. 54 g N-etil-2-nitrometilén-3-aza-biciklo[3,3,0]-oktán 500 ml vízmentes metanollal készített oldatát 20 g Raney-nikkel jelenlétében 5 kg/m2 nyomású hidrogén-atmoszférában redukáljuk. A reakció után a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd ledesztilláljuk. Ilyen módon 30 g N-etil-2-aminometil-3-aza-biciklo[3,3,0]-oktánt kapunk, amelynek forráspontja 88-90 C° (0,25-0,3 Hgmm). Ezt a redukciót lítiumalumínium-hidriddel is könnyen elvégezhetjük. 10,77 g N-etil-2-aminometil-3-aza-biciklo[3,3,0]-oktán és 6,46 g trietilamin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához részletekben 250 ml tetrahidrofuránban oldott 17 g 2-metoxi-5--szulfamoil-benzoil-kloridot adagolunk. Az elegyet 45 C°-ra melegítjük, egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, a trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, a szűrletet 50 ml éterrel hígítjuk. 24 órai állás után a kivált csapadékot kiszűrjük és 130 ml forró etanollal kezeljük. Szárítás után 13,5 g N-etil-2-(2-metoxi-5-szulfamoil-benzamido-metil)-3-aza-biciklo[3,3,0]-oktánt kapunk, melynek olvadáspontja 232 C°. A kiindulási vegyületként használt 2-metoxi-5--szulfamoil-benzoil-kloridot a következőképpen állítjuk elő: 125 g (0,82 mól) o-anizssavat 450 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk, majd 0 C°-on 45 perc időtartam alatt 233 g klórszulfonsavat adagolunk az elegyhez. 90 perces, szobahőmérsékleten végzett reakció után az elegy hőmérsékletét fokozatosan emelve 90 percen át melegítjük az elegyet visszafolyató hűtő alatt. Ezután a kloroformot elválasztjuk, a maradékhoz 800 ml jeges vizet adunk keverés közben. A kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 34 g 2-metoxi-5-klórszulfonil-benzoesavat kapunk, melynek olvadáspontja 145 C°. Az így kapott nyers terméket 135 ml tömény ammóniumhidroxid és 135 ml víz elegyével kezeljük. A reakcióelegyet 4 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd 320 ml vízzel hígítjuk jeges hűtés mellett. Ezután 170 ml tömény sósavval megsavanyítjuk az elegyet, a kivált savat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 26,8 g 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoesavat kapunk, melynek olvadáspontja 224-225 C°. 5 Az így kapott 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoesavat 600 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, majd gyorsan 27,5 g tionil-kloridot adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 10 vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml vízmentes benzollal kezeljük. Ezután a benzolt vákuumban lepároljuk, ilyen módon 29 g 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoil-kloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 148—150 C°. Ismételt benzolos át-15 kristályosítással az olvadáspont 156 C°-ra emelhető. A fenti 1. példában leírt módszerrel azonos módon készíthetők el a következő vegyületek: 20 2. példa N-Allil-2-(2-metoxi-5-szulfamoil-benzamido-metil)-3-aza-biciklo [3,3,0]-oktán 25 Az anyag olvadáspontja 163-164 C° (izopropanol), kiindulási anyagként 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoil-kloridot és N-allil-2-aminometil-3-aza-biciklo[3,3,0]-oktánt (forráspont: 112 C°/5 Hgmm) használunk. Ez utóbbit N-allil-2-nitro-metilén-3-aza-30 -biciklo[3,3,0]-oktánból készítjük (olvadáspont: 99-100 C° (benzol), amelyet 3-aza-biciklo[3,3,0]-2--oktanonból N-allil-3-aza-biciklo-[3,3,0]-2-oktanonon (forráspont: 86—88 C°/0,4 Hgmm) keresztül állítunk elő. 3. példa N-Etil-7-(2-metoxi-5-szulfamoil-benzamido-40 -metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]nonán Olvadáspont: 241-242 C° (bomlik) (dimetilformamid/víz). Kiindulási anyagként 2-metoxi-5--szulfamoil-benzoil-kloridot és N-etil-7-aminometil-45 -8-aza-biciklo[4,3,0]nonánt (forráspont: 76-78 C°/ /0,3 Hgmm) használunk. Ez utóbbit N-etil-7-nitrometilén-8-aza-biciklo[4,3,0]nonánból (o. p.: 101-102 C°, ciklohexán) készítjük, amelyet 8-aza-biciklo-[4,3,0]-7-nonanonból (Chem. Abstr. 51, 50 1142 e) N-etil-8-aza-biciklo[4,3,0]-7-nonanonon keresztül állítunk elő. Ez utóbbi vegyület forráspontja 0,5 Hgmm nyomáson 99-102 C°. 55 4. példa N-(2-Metil-2-propenil)-2-(2-metoxi-5--szulfamoil-benzamido-metil)-3-aza-biciklo[3,3,0]oktán 60 Olvadáspont: 183-185 C° (etanol). Kiindulási anyagként 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoil-kloridot és N-(2-metil-2-propenil)-2-aminometil-3-aza-biciklo[3,3,0]oktánt (forráspont: 75-77 C°/0,lt Hgmm) 65 használunk. Ez utóbbit N-(2-metil-2-propenil)-2-nit-3
