168561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aza-bicikloalkán-vegyületek előállítására
3 168561 4 A VI és VII általános képletű vegyületek kondenzációját vízmentes oldószer, mint például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük el, és savmegkötőszerként például trietilamint használunk. A IV, V és VI általános képletű vegyületek új vegyületek, és az előállításukra szolgáló eljárás is a találmány oltalmi körébe tartozik. Egyébként ezek a IV, V és VI általános képletű vegyületek az I általános képletű vegyületek szintézisében hasznos intermedierek. A találmány továbbá eljárás az olyan I általános képletű vegyületek előállítására — ahol az Xi, X2, X3 , X4 és X s szubsztituensek közül legalább egyik amino-csoportot jelent — amely abban áll, hogy egy VI általános képletű amino-metil-aza-bicikloalkán-vegyületet egy VIII általános képletű acetil-amino-benzoesavval —ahol az X'i, X'2, X' 3 , X' 4 és X'5 szubsztituensek közül legalább egy acetil-amino-csoportot jelent és a többiek jelentése megegyezik Xt , X 2 , X 3 , X 4 és X s jelentésével, kivéve az amino-csoportot — reagáltatunk, majd az így kapott IX általános képletű vegyületet - ahol n, R, X\, X'2, X' 3 , X' 4 és X' 5 jelentése a fenti -dezacetilezzük. A (VIII) általános képletű vegyületek a Chem. Abstr. 71, 112 657_s referátumban leírt módon állíthatók elő. A IX általános képletű vegyület dezacetilezését alkoholos-vizes nátriumhidroxiddal történő melegítéssel végezzük. Az I általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói értékes farmakológiai és terápiás tulajdonságokkal, előnyösen antiemetikus, emésztést elősegítő, gyomorsavszekréciót gátló, központi idegrendszeri depresszáns és hipotenzív tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek toxicitása alacsony, LD50 -értéküket éheztetett egereken határoztuk meg, és azok intraperitoneálisan 60-750 mg/kg értéknek adódtak. Az antiemitikus aktivitást kutyákon vizsgáltuk olyan módon, hogy meghatároztuk a 100/Jg/kg apomorfin szubkután injekció által kiváltott hányási inger gátlási dózisát. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek antiemetikus aktivitása mind orális, mind injekciós adagolás esetén magasabb, mint a Sulpiride [l-etil-2'-N-(2'-metoxi-5'-szulfamido-benzoil)-aminometil-pirrolidin]. Megállapítottuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek gyomor-kiürítést stimuláló aktivitással rendelkeznek, ezt a tulajdonságukat D. A. BRODIE és S. K. KUNDRATZ módszerével (Fed. Proc., 25, 714 /1965/) vizsgáltuk olyan módon, hogy mértük az egy napig éheztetett patkányokba csővezetékkel bevezetett 1 mm-re kalibrált amberlite-golyócskák ürítésének mértékét. Szubkután módon adagolva a találmány szerinti vegyületek hatékony dózisának átlaga (ED50) alacsonyabb, mint a referensként használt legjobb vegyületé. A találmány szerinti vegyületek gyomorsav-szekréciót gátló hatását patkányokon vizsgáltuk H. G. Shay és munkatársai (Gastroent. 5, 43 /1945/) módszere szerint. Megállapítottuk, hogy a savtermelés 40-60%-kal csökken, 4 órával a pylorus elkötése után, 20-30 mg/kg-os intraperitoniális és intraduodenális adagolás esetén. A találmány szerinti vegyületekkel kezelt egerek 5 és patkányok idegrendszeri vizsgálata során megállapítottuk, hogy az állatok spontán motoros aktivitása csökken, a Skinner-boxban vizsgált feltételes reflexek jelentékeny gátlásával egyidejűleg. 10 A fentiekben túlmenően a találmány szerinti vegyületek adrenolítikus tulajdonságuk folytán altatott kutyákon hipotenzív hatást mutattak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle-15 tek alacsony toxicitásuk és a fent leírt farmakológiai tulajdonságaik következtében eredményesen alkalmazhatók a terápiában, különösen a gyomorfekélyek, a gyomorsavtúltermelés, a központi idegrendszeri eredetű megbetegedések és a 20 hipertenzió kezelésében. A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik, melyek az I általános képletű vegyületeket vagy azok fizioló-25 giásan elviselhető sóit vagy ezek keverékét tartalmazzák a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal, mint például desztillált vízzel, talkummal, keményítővel, glükózzal vagy kakaóvajjal együttesen. Az ilyen módon elkészített gyógyszerkészít-30 ményt előnyösen olyan dózisban használjuk, amely 10-200 mg, előnyösen 20-100 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Ezeket a gyógyszerkészítményeket tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, injekciók vagy iható 35 oldatok formájában szájon keresztül vagy rektális, illetve parenterális úton adagoljuk, 10—200 mg, előnyösen 20-100 mg aktív hatóanyagú dózisban, 1—5-ször naponta. A találmány szerinti eljárást a következő pél-40 dákon mutatjuk be (olvadáspontként a Kofler-féle olvadáspontot adjuk meg): 1. példa 45 N-Etil-2-(2-metoxi-5-szulfamoil-benzamido-metil)-aza-biciklo[3,3,0]oktán [(X) képletű vegyületet] 50 57,6 g (1,2 mól) nátrium-hidridet 50%-os paraffinos szuszpenzióban 1500 ml vízmentes xilolba adagolunk. Ehhez a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, 1 óra alatt részletekben adjuk 150 g (1,2 mól) 3-aza-biciklo[3,3,0]-2-oktanon (Chem. 55 Abstr. 51, 1142 e ) 600 ml vízmentes xilolban készített oldatát. Az elegyet 45 percen át melegítjük visszafolyatő hűtő alatt. Hűtés után 30 perc alatt 187 g (1,2 mól) etiljodidot adunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet 1 órán át 110C°-on mele-60 gítjük. Hűtés után 400 g vizet öntünk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Desztillálás után 95,5 g N-etil-3-aza-biciklo[3,3,0]-2-oktanont kapunk, melynek forráspontja 76—79 C° 65 (0,2 Hgmm-en), ntf = 1,4872. 2
