168560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-1- [(5-kumaranil-metil)- és -(6-kromanil-metil)]-iperazin- származékok előállítására

168560 VI általános képletü reakciópartnerek Összsúlyára számított 0,15-0,2% palládium jelenlétében, a palládiumot aktivszénre felvitt formában alkalmazva. A találmány d/ eljárásváltozata értelmében az I általános képletü vegyületek ugy is előállíthatók, hogy valamely VII általános képletü savkloridot - ahol n, és R jelentése a fenti, valamely III általános képletü vegyülettel - ahol Het jelentése a fenti - kondenzálunk, majd a kapott Vili általános képletü amidszármazékot - ahol n, R és Het jelentése a fenti redukáljuk, A fenti reagáltatást előnyösen ugy foganatosítjuk, hogy egy III és egy VII általános képletü vegyületet valamilyen alacsony forrpontú aromás oldószerben, igy például benzolban vagy toluolban, vagy pedig valamilyen alifás vagy cikloalifás éterben, igy például tetrahidrofuránban, 00 C és 120 C közötti hőmérsékleten, a reakció során felszabaduló hidrogén-klorid megkötésére alkalmas anyag jelenlétében kondenzálunk* Hidrogén-klóridőt megkötő anyagként alkalmazhatjuk valamely III általános képletü piperazin-származék feleslegét, vagy pedig valamilyen tercier amint, igy például trietilamirtt, piridint vagy dimetil-anilint. Egyi a fentiekben ismertetett kondenzációs reakcióban kapott VIII általános képletü amidszármazék redukálására alkalmas módszer a litium-aluminium-hidrid alkalmazása, a redukálást pedig valamilyen alacsony forrpontú oldószerben, i&Y például éterben vagy tetrabidrof uránban, 35 C és 60 C közötti hőmérsékleten végezzük, A találmány e/ eljárásváltozata értelmében egy I általános képletü vegyület elŐállitható ugy is, hogy valamely IX általános képletü klórozott származékot - ahol Het jelentése a fenti - valamilyen X általános képletü amin-származékkal — ahol n, és R jelentése a fenti, kondenzálunk« E kondenzálást előnyösen valamilyen alkalmas oldószerben, 130 C és 150 C közötti hőmérsékleten, a reakció során felszabaduló hidrogén—klorid megkötésére alkalmas anyag jelenlétében végezzük. Oldószerként ez esetben különösen jó eredményekkel használhatunk 5—6 szénatomot tartalmazó alKanolokat, igy például az izoamilalkoholt; glikolétereket, igy például a dietilénglikoI-dimetilétért; és tercier amidokat, például dimetil—formamidot vagy dimetilacetamidot. A hidrogén-klorid megkötésére alkalmas savmegkötőanyagként előnyösen a kondenzálásban konkrét esetben alkalmazott X általános képletü amin feleslegét, vagy pedig kivánt esetben, valamilyen tercier amint, igy például piridint Vagy dimetil-apilint használunk. A IX általános képletü klórozott származékok előállíthatók a megfelelő Het-bisz/2-hidroxieetil/—amin — ahol Het jelentése a fenti -klórozása utján. Az I általános képletü vegyületek gyenge bázisok és savakkal végzett kezelés utján savaddiciós sókká alakithatók. Ezen savaddiciós sók előállításához felhasználható savak közül megemlitjük például az ásványi savak közül a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat és a foszforsavat,*mig a szerves savak közül az ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, benzosavat, metán-szulfonsavat és a hidroxietán-szulfonsavat. Az I általános képletü vegyületek fizikai módszerekkel, például desztillálással, kristályosítással vagy kromatográfiás utón, vagy pedig kémiai utón tisztithatók. Az utóbbi esetben például ugy járunk el, hogy előállítjuk egy I általános képletü vegyület savaddiciós sóját, majd a savaddiciós sót kristályosítjuk és valamilyen bázikus reagenssel elbontjuk. Az I általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyászati hatásúak, különösen pedig helyi értágitó, Parkinson—kór elleni, magas vérnyomást csökkentő és fogamzásgátló hatásúak. Igy gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók különösen helyi érrendszeri rendellenességek, a Parkinson—kór és a magas vérnyomás kezelésére, valamint a terhesség megelőzésére. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Toxicitásuk kismértékű és egerekben intraperitoniálisan meghatározott LD értékük 100 mg/kg és 715 mg/kg között változik. Az alábbi táblázat a találmány szerinti Vegyületek farmakológiai vizsgálatának eredményét foglalja össze. Farmakológiai vizsgálatok eredménye. Példa LD egereken Központi idegrendszer stiszáma mg/kg I.P. mulálásának vizsgálata: patkányon /l/ kezelő dózis skálarész I.P. mg/kg 3 óra hosszat 1. >200 20 112 40 187 . 80 186 2. >385-527 20 217 40 266 80 207 3. >423-715 20 180 40 l6l 80 216 4. >200 20 109 40 207 80 242 5. >495-óOO 40 100 80 I65 6. >200 40 123 80 191 A vizsgálatot Quinton és Halliwell módszere szerint végeztük [Nature 200, 4902, 178 /1963/j. Az I általános képletü vegyületek neuroleptics hatását egereken és patkányokon a sztereotip viselkedéssel, a mozgékonysággal és az izgatottsággal kapcsolatban folytatott vizsgálatok igazolták» Egerek esetében az átlagos hatásos dózis mintegy 100 mg/kg intraperitoniálisan beadva. Ennél a dózisszintnél a mozgékonyság és a tónus csökkenése figyelhető meg. A központi idegrendszer stimulálásának vagy a sztereotip viselkedésének a mértékét Quinton és Halliwell módszerével [Nature, 200, 178 /1963/ ]határozzuk meg. 20-80 mg/kg dózis esetében /i.p, beadva/ 3 órán át legfeljebb 266-os és 5*5 órán át legfeljebb 4l9-es értékek észlelhetők. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületek olyan gyógyászati készítményekké alakithatók, amelyek egy I általános képletü vegyületet vagy annak valamilyen gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, például desztillált vizet, glükózt, laklózt, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, etilcellulózt vagy kakaóvajat tártaim aznk«, A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis—formában készítjük, és egy ilyen egységdózis 15-300 mg hatóanyagot tartalmaz, A gyógyászati készítmények lehetnek tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, továbbá injektálható vagy orálisan bevehető oldatok, és naponta 1-5 alkalommal 15-300 mg dózisban, orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adhatók be, A találmányt közelebbről áz alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani, A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olvadáspontját vagy Koffer-féle olvadáspontmeghatározó készülékben /ezt "K" betűvel jelöljük/, vagy pedig kapillárcsőben /ezt "cap" rövidítéssel jelöljük/ határozzuk meg. 1. példa l~/5-Kumaranil-metil/-4-/2-pirimidinil/-piperazin /XI képletü vegyület előállítása. Első módszer 16,9 g /0,1 "jól/ 5-klórmetil-'kumarán /olvadáspontja 4l-42 C /K/ és 32 g /0,2 mól/ 1-/2-—pirimidinil/—piperazin 150 ml vízmentes toulollal kés zült keverékét a keverék forráspontj án 9 órán át hevítjük, A reagáltatás során kivált sót, azaz az l-/2-pirimidinil/-piperazin-hidrokloridot kiszűrjük, majd a szürletet többször normál metán-szulfonsav-oldattal extraháljuk. 2