168560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-1- [(5-kumaranil-metil)- és -(6-kromanil-metil)]-iperazin- származékok előállítására
168560 6 A savas extraktumot ezután éterrel mossuk, majd feleslegben vett kálium-karbonáttal meglugositjuk. Az igy kapott bázist kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos oldatot többször vízzel mossuk, kálium-karbonát felett száritjuk és ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, így 25 g maradékot kapunk, amelyet 70 ml etanolból átkristályositunk. Fehér kristályok alakjában 19 g l-/5-kumaranil-metil/-4-/2-pirimidinil/-piperazint kapunk, amelynek olvadáspontja 102 °C /K/. Második módszer 11,5 g 2-klór-pirimidin és 22 g l-/5-kumaranil-metil/-piperazin 150 ml dimetil-formadiddal készült oldatát az oldat forráspontján 28 g száraz kálium-karbonát jelenlétében 9 órán át hevítünk. A reagáltatás során kivált sót kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljük és az igy kapott, félig kristályos csapadékot 75 ml, forrásban tartott etanolban feloldjuk. Az etanolos oldat lehűtése után a kivált termékről az anyalugot leszivatjuk. Igy fehér kristályok alakjában 18 g l-/5-kumaranil-metil/-4-2/~pirimidinil/-pjperazint kapunk, amelynek olvadáspontja 102 C /K/. Harmadik módszer 7( 5 g 5-formil-kumarán /forráspontja 13 mmHg nyomáson 143-145 C, n±d= 1,597/ és 7,5 g l_/2-pirimidinil/-piperazin 400 ml etil-acetáttal készült oldatát 1,5 órán át 5 atmoszférás vagy annál kisebb nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük. 4 g, aktivszénre felvitt palládiumkatalizátor /5 $-os palládiumtartalommal/ jelenlétében. A hidrogénezés során az oldat hőmérsékletét 80°C-on tartjuk. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük és a szürletet többször normál metán-szulfonsav-oldattal extraháljuk. A savas extraktumot éterrel mossukj majd feleslegben vett kálium-karbonáttal meglugositjuk. Az igy kapott bázist éterbe többször extraháljuk. Az éteres extraktutfiokat egyesitjük, majd kálium-karbonát felett szárítjuk. Az étert ezután elpárologtatjuk, majd a 8 g sulyu maradékot 20 ml etanolból átkristályositjuk. Igy fehér kristályok alakjában 5 g l-/5-kumaranil-metil/-'+-/2-pirimid inil/-piperazint kapunk, amelynek olvadáspontja 102 C /K/, Negyedik módszer 8,2 g l-/2-pirimidinil/-piperazin és 5 g vizmentes trietil-amin 200 ml vizmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként 9,1 g 5-kumaranil-karbonsavklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 2 órán át 50 C-on tartjuk, majd a kivált csapadékról az anyalugot leszivatjuk. Az igy kapott szürletet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott kristályos maradékot vizzel mossuk, majd 70 ml etanolból átkristályositjuk. Igy 12 g l-/5-kumaranil-karbonil/-4-/2-pirimidinil/-pigerazint kapunk, amelynek olvadáspontja 149-150 C. 12 g l-/5-kumaranil-karbonil/-4-/2-pirimidinil/-piperazin és 1,4 g litium-aluminiutnhidrid 125 ml vizmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát az oldat forráspontján 18 órán át hevitjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a reakcióelegyhez egymásután 2 ml vizet, 2 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot és 6 ml vizet adunk. Az igy képződött aluminium-oxid-csapadékot kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, A kristályos maradékhoz 50 ifíl normál sósavoldatot adunk, majd a sósavas elegyből az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szürletet először feleslegben vett kálium-karbonáttal meglugositjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éter elpárologtatása után a kristályos maradékot forrásban tartott etanollal felvesszük. Az etanolból végzett kristályosítás utján végül 10,2 g /l-/5-kumaranil-metil/-4-/2-pirimidinil/-piperazint kapunk fehér kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 102 C /K./. Ötödik módszer 22 g 2- bisz/T^-klóre t il/-am ino/ -pir im id in, 44,7 g 5-aminometil-kumarán és 300 ml dietilénglikol-dimetiléter keverékét 150 C-on tartjuk 12 órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott viszkózus maradékot 300 ml viz és 300 ml benzol elegyével felvesszük. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Dekantálás után a vizes fázist benzollal extraháljuk» A szerves fázist többször normál-metán-szulfonsav-oldattal extraháljuk, majd a savas extraktumot feleslegben vett kálium—karbonáttal meglugositjuk. Az igy kapott olajos konzisztenciájú bázist éterbe extraháljuk, majd az éteres fázist száritjuk, az étert elpárologtatjuk és a szirupszerü maradókot 500 ml, forrásban tartott etanolban feloldjuk. Az etanolból végzett kristályosítás utján végül 12 g l-/5-kumaranil-n!etil/-4-/2-pirimidinil/-piperazint kapunk fehér kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 102 C /K/, 2. példa l-/5-Kumaranil-metil/-4-/2-tiazolil/-piperazin /XII képletü vegyület/ előállitása Első módszer 16, 9 g /0,1 mól/ 5-klórmetil-kumarán és 33,8 g /0,2 mól/ l-/2-tiazolil/-piperazin 500ml vizmentes toluol és 10 ml dimetil-formamid elegyével készült keverékét 100 C—on tartjuk 6 órán át. A reagáltatás során kivált sót, azaz az l-/2-tiazolil/-piperazin-hidrokloridot kiszűrjük, majd a szűrletet normál metán-szulfonsav— oldattal többször extraháljuk, A savas extraktumot éterrel mossuk, majd feleslegben vett kálium-karbonáttal meglugositjuk. Az igy kapott bázist kloroformban extraháljuk és a kapott kloroformos oldatot vizzel többször mossuk, kálium-karbonát felett száritjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az igy kapott maradékot ezután etanolból átkristályositjuk. Igy 11 g l-/5~küraaranil-metil/-4-/2-tiazolil/-piperazint kapunk fehér kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 95 C /K/, Második mószer 12 g 2-klór-tiazol és 22 g l-/5-kumaranilmetil/-piperazin 150 ml- dimetil-formamiddal készült oldatát az oldat forráspontján 9 órán át hevitjük 28 g száraz kálium-karbonát jelenlétében, A reagáltatás során kivált csapadékot kiszűrjük, a szürletbŐl az oldószert elpárologtatjuk csökkentett nyomáson és az igy kapott félig kristályos maradékot 75 nil, forrásban tartott etanolban feloldjuk. Az etanolos oldat lehűtése után a kivált termékről az anyalugot leszivet juk, Igy 18,5 g l-/5-kumaranil-metil/-4-/ 2-tiazolil/-piperazint kapunk fehér kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 95 C /K/. Harmadik módszer 7,^ g 5-formil-kumarán0 /forráspontja 13 mmHg nyomáson l43-l459C, n-*" = 1,597/ és 7,6 g l-/2-tiazolil/-piperazin ^00 ml etil-acetáttal készült oldatát 1,5 órán át 5 atmoszférás vagy annál kisebb nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük b g, aktivszénre felvitt palládium /5 $-os palládiumtartalommal/ jelenlétében, A hidrogénezés során az oldat hőmérsékletét 80 C-on tartjuk, A hidrogénezés után a katalizátort kiszűrjük és a szürletet normál metán-szulfonsav-oldattal többször extraháljuk. A kapott savas oldatot éterrel mossuk, majd feleslegben vett kálium—karbonáttal meglugositjuk. Az igy kapott bázist éterbe többször extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesitjük, majd kálium-karbonát felett száritjuk. Ezt követően az étert elpárologtatjuk és a kapott maradékot 20 ml etanolból átkristályositjuk, Igy 5 S l-/5-kumaranil-me— til/-^—/2-tiázolil/—piperazint kapunk fehér kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 95°C /K/. Negyedik módszer 9 g l-/2-tiazolil/-piperazin és 5 g vizmentes trietil—amin 200 ml vizmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként 9,1 g 5-kumaranil-karbosavklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 C-on hevitjük két órán át, majd a kivált csapadékról az anyalugot leszivatjuk. Az igy kapott szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kristályos maradékot először vizzel mossuk, majd 70 ml etanolból átkristályositjuk, Igy 12 g l-/5-kumaranil-karbonil/-4-/2-tiazolil/-piporazint kapunk I5O-I5I C-on /K/ megolvadó kristályok alakjában, 10 g l-/5-kumaranil-karbonil/-4-/2-tiazolil/—piperazin és lf k g litium-aluminium-hidrid 125 ml vizmentes tetrahidrofuránnal készült 3
