168546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-szulfonil-származékok előállítására
9 168546 10 got dietil-éter/n-hexánból átkristályosítva tiszta 1, l-difenil-3-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-endo-metil)-karbamidot kapunk, olvadáspont 129—130 C°. Az analitikai minta kristályos fehér anyag. Elemzés C2iH 22 N 2 0-ra: számított: C =79,21, H=6,96, N = 8,80, talált: C =79,19, H =7,05, N = 8,93. F) előállítás 3 literes gömblombikba bemérünk 1 liter benzolban feloldott 212 g (4,0 M) akrilonitrilt, 272 g (4,0 M) furánt és 50 mg hidrokinont. Keverés közben hozzáadunk 500 ml benzolban oldott titán-tetrakloridot, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 35 C°. A kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten (körülbelül 25 C°) 5 napig keverjük a reakció lefolytatása céljából, majd 500 ml 0,5 N sósavval kezeljük. A savas oldatot szűrjük, a benzolos réteget összegyűjtjük és félretesszük, a vizes réteget pedig újabb adag benzollal extraháljuk. Ekkor a szerves rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot szívatással leszűrjük és a szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 156,3 g (32%) 7-oxa-biciklő[2.2.1]hept-5-én-2-il-nitrilt kapunk, mely az endo- és exo-izomerek nyers keverékéből áll. A fenti nyers keveréket (130 g) 1000 ml acetonban 3,4 atm nyomáson, 2g palládium/bárium-szulfát katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szívatással leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék folyadék frakcionált desztillációja után 55,5 g (42%) tiszta endo-7-oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il-nitrilt (forráspont 45 C°|0,1 Hgrnm) és 37,9 g (29%) tiszta exo-7-oxa-biciklcJf 2.2.1]hept-2-il-nitrilt (forráspont 48 C°/0,02 Hgmm), valamint 14,7 g (11%) endo/exo-keveréket kapunk. Elemzés C7 H 9 NO-ra: számított: C =68,27, H =7,37, N= 11,37, talált: (endo) C = 67,96, H=7,21, N =11,37, talált: (exo) C = 68,32, H = 7,42, N= 11,64. 54,3 g (0,44 M) endo-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2--il-nitril 500 ml metanollal készített oldatához erőteljes keverés közben hozzáadunk 24 ml metanolos Raney-nikkel szuszpenziót, majd 110 ml 4N vizes nátrium-hidroxidban oldott 33,2 g (0,88 M) nátrium-bórhidridet. Az utóbbi műveletet külső hűtés közben hajtjuk végre, úgyhogy a reakcióelegy hőmérséklete 40-50 C° között marad. A hozzáadás befejezése után (ez körülbelül 25 percet igényel) az elegyet környezeti hőmérsékleten, azaz hűtés nélkül 20 percig tovább keverjük, amíg gázfejlődés már nem figyelhető meg. Ezután a reakcióelegyet a szilárd szennyezések eltávolítása céljából leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml 1 N vizes nátrium-hidroxidban szuszpendáljuk. A lúgos oldatot 3-szor kloroformmal extraháljuk, a klroformos kivonatokat egyesítjük, víz-5 mentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson térfogatállandóságig pároljuk. 555 g (100%) endo-7-oxa-bicikló[ 2.2.1 ]hept-2--il-metil-amint (forráspont 90 C°/10 Hgmm) kapunk, amit ebben a formában, további tisztítás nélkül 10 használunk a következő reakciólépésben. Megismételjük az E) előállításban leírt eljárást 1,1 -difenil-3-(monoszubsztituált)-karbamid-vegyület előállítása céljából, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a fentiek szerint előállított 15 endo-7-oxa-bicikló^ 2.2.1 ]hept-2-il-metil-amint használunk endo-2-amino-metil-biciklo[2.2.1 ]hept-5-én helyett, a korábbival azonos mólarányok alkalmazásával. Ebben az esetben a megfelelő végtermék 1,1 -difenil-3-(7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il-endo-me-20 til)-karbamid, olvadáspont 109-111 C°. Elemzés C20 H 22 N 2 O 2 -re: számított: C = 74,49, H = 6,89, N = 8,68, 25 talált: C =74,28, H =6,93, N = 8,61. G) előállítás 30 Az F) előállításban leírt exo-nitril-vegyületet teljesen az endo-izomerre leírt módszer szerint kezeljük a Raney-nikkel- és nátrium-bór-hidrid-redukció tekintetében. Ilyen módon tiszta exo-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il-nitrilt jó kitermeléssel ala-35 kítunk át exo-7-biciklo[2.2.1]hept-2-il-metil-aminná. Az utóbbi vegyületet további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben. Az E) előállításban leírt módszert megismételjük 1 ,l-difenil-3-(monoszubsztituált)-karbamid előállítása 40 céljából, kivéve, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként exo-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il-metil-amint használunk endo-2-amino-metil-biciklo[2.2. ljhept-5-én helyett, a korábbi mólarányok alkalmazásával. Ebben az esetben a megfelelő 45 végtermék l,l-difenil-3-(7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2--il-exo-metil)-karbamid, olvadáspont 128-130 C . Elemzés C20 H 22 N 2 O 2 -re: számított: C = 74,49, H = 6,89, 50 N = 8,68, talált: C = 74,70, H = 6,75, N = 8,87. 55 I. példa 2 liter kloroformban oldott 286,5 g (1,67 M) 2-metoxi-nikotinoil-kloridból és 2225 ml vízben oldott 530g (SM) nátrium-karbonátból álló oldatok-60 hoz egyidőben 25 ml/perc sebességgel hozzáadunk 177 g (1,67 M) nátrium-karbonátot is tartalmazó 2,75 liter vízben oldott 407 g (1,67 M) 4-(2-amino-etil)-l-piperidin-szulfonamid-hidrokloridot. A hozzáadás alatt az elegyet élénken keverjük, majd á 65 keverést szobahőmérsékleten (körülbelül 25 C°) 5
