168546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-szulfonil-származékok előállítására
11 168546 12 1,5 óráig folytatjuk. Ezután a képződött szilárd anyagot szívatással leszűrjük és 2 x 500 ml hideg acetonnal mossuk. Levegőn súlyállandóságig szárítva 630 g 165-172 C°-on olvadó nyersterméket kapunk. 12,5 liter acetonitrilből átkristályosítva 409 g 5 (71%) tiszta 4-[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-l-piperidin-szulfonamidot állítunk elő, olvadáspont 182-183 C°. Elemzés Ci4 H 22 N4C>4S-re: 10 számított: C =49,11, H = 6,48, N = 16,37, talált: C =49,24, H =6,46, N =16,42. II. példa Az I. példában leírt eljárást megismételjük 2-metoxi-nikotinoil-klorid helyett 2-etoxi-nikotinoil- 20 -kloridot használva, az előzővel azonos mólarányokkal Ebben az esetben a megfelelő végtermék 4 - [ 2 - ( 2 -etoxi-nikotinamido)-etil]-1 -piperidin-szulfonamid. Hl. példa 1,95 g (0,008 M) 4-(2-amino-etil)-l-piperidin-szulfonamid-hidroklorid, 2,22 ml (0,016 M) trietil-amin 30 és 15 ml száraz tetrahidrofurán elegyéhez hozzáadunk 15 ml tetrahidrofuránban oldott 1,41 g (0,008 M) 4-klór-pikolinoil-kloridot. A hozzáadást megkezdve a hőmérséklet mérsékelten emelkedik (körülbelül 40C°-ra). A hozzáadás befejezése után 35 kapott reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten körülbelül 16 óráig keverjük. Ezután az elegyet 50 ml jeges vízbe öntjük, majd néhány csepp 3 N vizes sósavval megsavanyítjuk. A képződött kristályos csapadékot szívatással leszűrjük, majd ace- 40 tonitrilből kétszer átkristályosítva 0,997 g tiszta terméket kapunk. A 36% kitermeléssel előállított 4-[2-(4-klór-pikolinamido)-etil]-l-piperidin-szulfonamid olvadápontja 186—187 C°. Elemzés Ci3H19 ClN 3 0 4 S-re: 45 számított: C =45,00, H =5,52, N= 16,16, talált: C =45,21, H =5,38, N =16,19. 50 IV. példa Mechanikus keverővel, visszafolyató hűtővel és 55 fűtőköpennyel felszerelt 150 ml-es gömblombikba bemérünk 3,0 g (0,0173 M) kinolin-8-karbonsavat, 8,1 g (0,0327 M) N-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,3-dihidrokinolint (EEDQ), 3,82 g (0,01635 M) 4-(2-amino-etil)-l-piperidin-szulfon- 6 P amid-hidrokloridot és 1,66 g (0,01635 M) trietil-amint 50 ml tetrahidrofuránban. A keverést megindítjuk és a kapott elegyet visszafolyatás közben körülbelül 16 óráig forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre (körülbelül 25 C°) le- 6 5 hűtjük, 200 ml kloroformmal hígítjuk és 2x100 ml 2N vizes nátrium-hidroxiddal extraháljuk. A kapott vizes kivonatokat egyesítjük és 75 ml kloroformmal újból extraháljuk, majd a pH-t 2 N vizes sósavoldat lassú hozzáadásával 7-re állítjuk be. Ekkor a kívánt termék gumiszerű fehér anyag formájában válik ki. összegyűjtve és metanolból átkristályosítva 3,8 g (63%) tiszta 4-[2-(8-kinolin-karboxamido)-etil]-l-piperidin-szulfonamidot kapunk, olvadáspont 205,5-206,5 C°. Elemzés C! 7 H 2 2 N 4 O s S • 1 /2H2 O-ra: számított: C = 54,96, H = 6,23, N = 15,08, talált: C = 55,37, H = 6,38, N = 14,80. V. példa 3,0 liter száraz N,N-dimetil-formamidban oldott 407 g (1,19 M) 4-[2-(2-metoxi-mkotinamido)-etil]-l-piperidin-szulfonamidhoz és 380 g (1,19 M) 1,1-difenil-3-(biciklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-il-endo-metil)-karbamidhoz egy adagban hozzáadunk 51 g (1,19 M) 56%-os nátrium-hidridet (ásványi olajban). A reakcióelegyet ezután 65 C°-ra melegítjük, ekkor a reakció enyhén exotermmé válik és a hőmérséklet 70C°-ra emelkedik. 20 perc keverés után homogén oldat képződik, melyet 2 térfogat dietil-éterbe öntünk, 1 térfogat vízzel extraháljuk és a vizes réteget 6 N sósavval megsavanyítjuk. A vizes oldatot 1 térfogat etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget aktív szénnel elszíntelenítjük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot szűréssel és az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítva viszkózus olajat kapunk, melyet 1 liter acetonitrilben oldunk. Ezt az oldatot még melegen leszűrjük, szobahőmérsékletre lehűtjük, majd lassan 2 liter dietil-éterrel hígítjuk. Ekkor halványsárga csapadék képződik, melyet szívatással leszűrünk. A kapott kristályos anyagot levegőn súlyállandóságig szárítva 374 g (64%) tiszta l-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-endo-metil)-3-l4-[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-l-piperidin-szulfonill-karbamidot kapunk, olvadáspont 90-92 C°. Elemzés CjsHssNsOsS-re: számított: C =56,19, H=6,77, N = 14,25, talált: C = 56,27, H = 6,96, N = 13,84. VI. példa 983 mg (0,002 M) l-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-endo-metil)-3-l4-[2-metoxi-nikotinamido)-etil]-l-piperidin-szulfonill-karbamid és 50 mg 5% palládium/szén katalizátort tartalmazó 50 ml tetrahidrofurán elegyét 3,3 atm nyomáson 30 percig hidrogénezzük. A reakció lezajlása után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson csaknem szárazra pároljuk. A kapott fehér 6
