168546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-szulfonil-származékok előállítására

3 168546 4 1 -(7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-exo-metil)-3-|4-[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-l-piperidin-szulfonil|-karbamid, l-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-endo-metil)-3-|4-[2-(4-klór-pikolinamido)-etilJ- 5 -1 ^piperidin-szulfonil I-karbamid, 1 -(biciklo[2.2,1 ]hept-5-én-2-il-endo-metil)-3-|4-[2-(8-kinolin-karboxamido)-etH]-piperidin-szulfonill-karbamid, és l-ciklohexil-3-|4-[2-(8-kinolin-karboxamido)- 10 -etil]-l-piperidin-szulfonil|-karbamid és a megfelelő nátriumsók. Ezek a sajátos vegyületek rendkívül vércukorszint-csökkentő szerek. A találmány szerinti vegyületek előállítása cél- 15 jáből II általános képletű, megfelelően szubsztituált szulfonamid-vegyületet R'NCO általános képletű szerves izocianáttal reagáltatunk, mely utóbbiban R' megfelelő a. kívánt végtermék karb amidrészének fentebb meghatározott 1-szubsztituense jelentésé- 20 nek. Ezt a reakciót szokás szerint bázikus oldószer-közegben hajtjuk végre, előnyösen protonokat nem leadó szerves oldószert, mint tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot használunk, kis mól-feleslegben alkalmazott bázissal, 25 mint trietil-aminnal vagy nátrium-hidriddel (ásványi olajban) együtt, mely az oldószerhez hozzákeverhető. A fenti izocianát-reagensek (R'NCO) vagy ismert vegyületek, vagy könnyen előállíthatók a szakemberek előtt jól ismert módszerek segítse- 30 gével, könnyen hozzáférhető anyagokból kiindulva. A gyakorlatban általában előnyösen egy mólekvivalens izocianátot alkalmazunk a találmány szerinti fenti reakcióban, de a legjobb eredményeket gyakran e reagens kis feleslegével kapjuk. Bár a reak- 35 ciót bármilyen, a visszafolyatási hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten végrehajthatjuk, a gyakorlatban mégis megfelelőbb magasabb hőmérsékletet használni a reakcióidő megrövidítése céljából, amely - az előállítandó 1-piperidin-szulfonil-karba- 40 midtől függően — néhány perctől 24 óráig terjedhet. A reakció végbemenetele után a termék szokásos módon kinyerhető a reakcióelegyből, például kevés savfelesleget, mint sósavat tartalmazó jeges vízbe öntve, amikor a kívánt 1-piperidin-szulfonil- 45 -karbamid könnyen kiválik az oldatból és utána például szívatással és szűréssel összegyűjthető. A találmány szerinti vegyületek előállításának másik módja szerint 1 -piperidin-szulfonamidot alkálifém- vagy alkáliföldfém-só formájában (mint 50 ilyet használva, vagy a reakció során előállítva) a megfelelő 1,1,3-triszubsztituált (R")2

NCONHR' 55 általános képletű karbamiddal reagáltatjuk, mely képletben R" árucsoportot, mint fenil-, p-klór-fenil-, p-bróm-fenil-, p-nitro-fenil-, p-acetil-amino-fenil-, p-tolil-, p-anizil-, alfa-naftil-, béta-naftilcsoportot vagy hasonlót jelent. Ezt a reakciót 60 előnyösen semleges, poláros oldószer-közegben hajtjuk végre. Ilyen fajta szerves oldószerek például az N,N-dialkil-kisszénatomszámú alkánamidok, mint a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dietil-formamid és dietil-acetamid, valamint kisszénatomszámú diai- 65 kil-szulfoxid stb. Kívánatos, hogy a fenti oldószereket a reakcióban elegendő mennyiségben használjuk ahhoz, hogy az összes kiindulási anyag feloldódjék. Általában a reakciót 20-150 C° között, 0,5—10 óra alatt hajtjuk végre. A reagensekből olyan mennyiséget használunk, hogy az 1-piperidin-szulfonamid és az l,l-diaril-3-(monoszubsztituált)-karbamid mólaránya kívánatosan 1:1 — 1 :2 legyen. A termék kinyerése céljából a reakcióelegyet először vízzel hígítjuk, majd a- kapott oldat pH-ját szükség esetén 8,0-ra állítjuk be. Ezután a lúgos vizes oldatot bármilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk az (R")2

NH általános képletű melléktermék, valamint a nem reagált, vagy feleslegben levő kevés kiindulási anyag eltávolítása céljából. Utána a kívánt 1-piperidin-szulfonil-karbamid-terméket a lúgos vizes rétegből izoláljuk, azaz elegendő mennyiségű híg vizes sav hozzáadásakor a kívánt szulfamü-karbamid kiválik. A reakcióhoz szükséges kiindulási anyagok két főtípusa, az 1-piperidin-szulfonamidok és az l,l-diaril-3-(monoszubsztituált)-karbamidok a szakember számára könnyen előállíthatók a- szerves kémia szokásos módszereivel. Például az 1-piperidin-szulfonamidok, amelyek új vegyületek és a korábban leírt izocianát-módszer kiindulási anyagául is szolgálnak, klasszikus szintézisekkel állíthatók elő az ismert 4-(2-amino-etíl>piridinből kiindulva standard szerves kémiai módszerrel, melyet a leírás kísérleti fejezetében részletesen ismertetünk (lásd az A)-D) előállításokat és az I-IV. példákat). Másrészről az l,l-diaril-3-(monoszubsztituált)-karbamidokat könnyen előállíthatjuk, szokásos szerves reagensekből ismert standard eljárásokkal, például a kívánt 1,1,3-triszubsztituált karbamid a megfelelő diszubsztituált karbamil-kloridból [(R")2

NCOCl] állítható elő és a kívánt amin (R'NH2

) J. F. L. Rendler általános módszerével fRecueil des Travaux Chimiquesdes Pays-Bas, 33, 64 (1914)]. A találmány szerinti eljárásban az említett gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sók előállítására alkalmas bázisok nem toxikus sókat képeznek a ieírt sokfajta savas 1-piperidin-szulfonil-karbamiddal, például l-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-endo-metil)-3-|4-[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-t-piperidin-szulfonil|-karbamiddal. E sajátos nem-toxikus bázisos sók olyan tulajdonságúak, hogy kationjaik a használt széles dózis-tartományban sem mérgezőek. Ilyen kationokra példa a nátrium, kálium, kalcium és magnézium stb. E sók könnyen előállíthatók, ha a fenti 1-piperidin-szulfonil-karbamidokat a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható bázis vizes oldatával kezeljük, és a gyógyszerészetileg elfogadható kationokat tartalmazó oxidok, hidroxidok vagy karbonátok oldatát — előnyösen csökkentett nyomáson — szárazra pároljuk. Ugy is előállíthatjuk őket, hogy az említett savas vegyület kisszénatomszámú alkános oldatát a kívánt alkálifém-alkoxiddal elegyítjük, majd a kapott oldatot az előbbiek szerint bepároljuk. Mindkét esetben sztöchiometrikus mennyiségű reagenseket kell használni a reakció teljességének és a kívánt végtermék maximális kitermelésének a biztosítása céljából. 2