168546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-szulfonil-származékok előállítására
5 168546. 6 Mint már említettük, a találmány szerinti 1-piperidin-szulfonil-karbamid-vegyületek valamennyien orálisan adagolható vércukorszint-csökkentő anyagokként használhatók, minthogy cukorbeteg és nem cukorbeteg egyéneknél vércukorszintet csök- 5 kentő képességgel rendelkeznek. Például az l-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-endo-metil)-3-|4-[2-(2--me toxi-nikotinamido)-etil]-l -piperidin-szulfonil|-karbamid (mint nátriumsó), mely a találmány tipikus és előnyben részesített vegyülete, normális éhez- 10 tetett patkányoknál, valamint táplált patkányoknál és kutyáknál statisztikusán szignifikáns mértékben csökkentik a vércukorszintet, 1,0 - 15 mg/kg intraperitoneális dózisban adagolva, lényeges mérgező mellékhatások nélkül. A találmány szerinti több 15 vegyület hasonló hatású. Ezenfelül a leírt találmány szerinti összes vegyület orálisan alkalmazható anélkül, hogy jelentősebb kellemetlen farmakológiai mellékreakciókkal járnának. Általában e vegyületeket 0,1 — 2,5 mg/testsúly kg napi . dózisszinten 20 adagoljuk, bár ebben a körülményektől és a kezelt egyén reagálásától, valamint az orális készítmény sajátos típusától függően szükségszerű változtatások eszközölhetők. A találmány szerinti 1-piperidin-szulfonil-karba- 25 mid-vegyületek cukorbetegek kezelésére vád felhasználását illetően meg kell jegyezni, hogy e vegyületek akár egyedül, akár gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal kombinálva alkalmazhatók és az adagolás egyszeri vagy többszöri dózisok 30 formájában történhet. Közelebbről meghatározva a találmány szerinti új vegyületek igen sokféle dózisformában adhatók, azaz különböző gyógyszerészetileg elfogadható közömbös hordozóval kombinálhatók tabletták, kapszulák, szögletes pasztillák, 35 pirulák, kemény cukorbevonatos pasztillák, porok, vizes szuszpenziók, elixírek, szirupok és hasonlók formájában. A hordozók lehetnek szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem-mérgező szerves oldószerek stb. Ezen- 40 felül az ilyen orálisan adagolható gyógyszerészeti készítmények megfelelőképpen édesíthetők és/vagy ízesíthetők az ilyen célra szokásosan alkalmazott különféle anyagokkal. Általában a találmány szerinti gyógyászatilag hatásos vegyületek a fenti dó- 45 zisformákban, a teljes készítmény súlyának 0,5—90%-át kitevő dózisegységekben használatosak. Orális adagolás céljára különböző adalékokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikal- 50 cium-foszfátot tartalmazó tabletták alkalmazhatók, különböző szétesést elősegítő anyagokkal, mint keményítő — előnyösen burgonya- vagy tápíóka-keményítő —, alginsav és egyes komplex szilikátok, valamint kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, 55 zselatinnal és arabmézgával együtt. Ezenfelül síkosító anyagok, mint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum gyakran megfelelők tablettázás céljára. Hasonló típusú szilárd készítmények lágy és kemény zselatinkapszulák töltő- 60 anyagaként is használhatók, ebben a vonatkozásban az előnyben részesített anyagokhoz tartoznak a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetében a hatóanyag különböző édesítő- és ízesítőszerrel, színező anyaggal 65 vagy festékkel és - szükség esetén - emulgeáló vagy szuszpendáló szerrel is kombinálható, hígítókkal, így vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel, illetve ezek különféle elegyével együtt. A találmány szerinti vegyületek vércukorszmt-csökkentő hatását normális éheztetett patkányokon próbáltuk ki W. S. Hoffman eljárása szerint [Journal of Biological Chemistry 120, 51, (1937)]. Ez a módszer közvetlenül a vér glükóztartalmát méri adott időpontban és ebből a maximális vércukorszint-csökkenés százaléka kiszámítható. Ilyen módon a találmány szerinti 1-piperidin-szulfonil-karbamid-vegyületek jelentősen csökkentik nem érzéstelenített patkányok vércukorszintjét, alacsony, 1,0 mg/kg dózisszinten alkalmazva. A) előállítás 148,1 g (1,0 M) ftálsavanhidrid, 1000 ml xilol és 13 ml trietil-amin oldatához élénk keverés közben cseppenként hozzáadunk 122,1 g (1,0 M) 4-(2-amino-etil)-piridint [L. E. Brady és munkatársai, Journal of Organic Chemistry 26, 4758 (1961)], 1000 ml xilolban oldva. A reakció enyhén exoterm. A kevert rendszerből a hozzáadás vége felé sűrű, narancssárga, gumiszerű anyag válik ki. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyatás közben körülbelül 2 óráig forraljuk (Dean—Stark csapdát használva a víz eltávolítására) és teljesen homogén sárga folyadékot kapunk. Ezt a folyadékot még melegen 2 literes Erlenmeyer-lombikba dekantáljuk és szobahőmérsékletre (körülbelül 25 C°) lehűtve kristályosodni hagyjuk. Ilyen módon 209 g (83%) kristályos 4-(2-ftálimido-etil)-piridint kapunk 155—157C°-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában. Elemzés Cl ,Hi8 N 2 0 2 -re: számított: C =71,41, H =4,80, N =11,11, talált: C =71,55, H =4,91, N = 10,75. 67,5 literes autoklávba_ bemérünk 1,8 kg (7,13 M) 4-(2-ftálimido-etil)-piridint, száraz sósavgázzal telített 47,8 liter vízmentes metanolt és 72,2 g platina-oxid-katalizátort. Az autoklávot és tartalmát 13,6atm hidrogén-nyomás alá helyezzük 50 C°-on és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg az elméleti hidrogénfelvétel 95%-a végbemegy (ez körülbelül 4,33 órát igényel). Ennek az időtartamnak a végén a reakcióelegyet 24 C°-ra lehűtjük, légtelenítjük és nitrogénnel átfúvatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban körülbelül 3 liter végtérfogatra bepároljuk, és a visszamaradó folyadékból a bepárlás folyamán kivált szilárd terméket szűrőtölcséren szívatással összegyűjtjük. Izopropanollal mosva és levegőn súlyállandóságig számítva 1070 g (51%) kristályos 4-(2-ftálimido-etil)-piperidin-hidrokloridot kapunk fehér kristályos formában (olvadáspont 235-242 C°). Etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva az olvadáspont 240-242 C (analitikai minta). 3
