168542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált imidazolok előállítására
3 168542 4 mázhatok, valamint olyan készítményekre, amelyek a hiperurikémiából adódó abnormális tüneteket megszüntetik. A találmány tárgya eljárás új köszvényellenes és antihiperurikémiás tri-szubsztituált imidazolok elő- 5 állítására. A találmány szerinti vegyületeket az I általános képlettel jellemezhetjük, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, naftil-csoport, mint 1- vagy 2-naftil-csoport, piridil-csoport, mint 2-, 3- vagy 4-piridil- io -csoport, vagy A általános képletű mono-szubsztituált aromás gyűrű, ahol X jelentése halogénatom, így klór-, bróm-, fluor-, vagy jódatom, rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport, 15 így metoxi-, etoxi- vagy propoxi-csoport, rövidszénláncú alkanoilamido-csoport, így formamido-, acetamido- vagy propionamido-csoport. R1 és R 2 jelentése azonos vagy különböző, még- 20 pedig ciano-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, így például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy propoxi-karbonil-csoport vagy karbamoil-csoport. A találmány szerinti eljárás egyik célszerű meg- 25 oldása révén előállíthatjuk a II általános képletű 2-(4-piridil)-imidazol vegyületeket és ezek nem toxikus alkálifém, vagy kvaterner ammóniumsóit, ahol az imidazolgyűrű 4- és 5-ös helyzetében karboxi- vagy ciano-csoport, vagy pedig karbamoil- és 30 ciano-csoport van. A II általános képletű vegyületben mindkét R3 szubsztituens jelentése karboxivagy ciano-csoport, vagy az egyik R3 jelentése ciano-csoport és a másik R3 jelentése karbamoil-csoport. Célszerűen az alábbi vegyületeket állít- 35 hatjuk elő: 2-(4-piridil)-imidazol-4,5-dikarbonsav, 4,5-diciano-2-(4-piridü)-imidazol és 4(5)-ciano-2-(4-piridil)-5(4)-ímidazol- 40 -karboxamid. Ezek a vegyületek különösen kedvező anti-hiperurikémiás hatást hatást fejtenek ki és a találmány szerint előállított vegyületek között egy hatásos csoportot képeznek. 45 A találmány szerinti 4,5-dikarboxiimidazolokat oly módon állítjuk elő, hogy borkősav dinitrátját vagy egy aralkaldehiddel vagy egy piridinkarboxaldehiddel ammóniumhidroxid jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet egy szervetlen 50 savval kezeljük. A reakciót az A reakcióvázlat írja le. A reakció során felhasznált aldehidben és a kapott la általános képletű vegyületben R szubsztituens jelentése a fenti. A reakciót célszerű alacsony hőmérsékleten -10 55 és +10 C° között végezni, az aldehid hozzáadása után azonban az elegyet szobahőmérsékletre hagyhatjuk felmelegedni. Az la általános képletű 4,5-dikarboxiimidazol vegyületek a találmány szerinti vegyületek kiin- 60 dulási anyagai. így az la általános képletű 4,5-dikarboxiimidazol diészterét oly módon állítjuk elő, hogy egy la általános képletű vegyületet egy megfelelő sav jelenlétében egy rövidszénláncú alkanollal kezeljük. Savként célszerűen sósavat alkalmazunk. 65 A reakciót a B reakció vázlat tünteti fel. Az alkalmazott R4OH általános képletű rövidszénláncú alkanol lehet metanol, etanol vagy propanol. R4 jelentése alkil-csoport, R jelentése a fenti. Az Ic általános képletű mono-észter analógot a fentiek szerint állítjuk elő oly módon, hogy a kapott Ib általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségű lúggal, így például alkálihidroxiddal, majd ezt követően egy szervetlen savval kezeljük. A reakciót a C reakcióvázlat mutatja be. A reakció során előállított Ic általános képletű vegyületben R és R4 jelentése a fenti. A találmány szerinti I általános képletű karboxamidokat -ahol R1 és R 2 jelentése azonos, mégpedig karbamoil- vagy N-rövidszénláncú-alkilkarbamoil - a megfelelő észter vegyületekből készíthetjük el. így például az Id általános képletű 4(5)-karbamoilimidazol-5(4)-karbonsav-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy az Ic általános képletű 4(5)-karboalkoxi-imidazol-5(4)-karbonsavat koncentrált ammóniumhidroxiddal kezelünk, majd az elegyhez egy szervetlen savat adunk. A reakciót a D reakcióvázíat szemlélteti. Fentiekhez hasonlóan az le 4,5-dikarbamoil-imidazol vegyületeket a megfelelő Ib általános képletű dikarbonsav-észterekből vezethetjük le oly módon, hogy megfelelő oldószer, célszerűen metanol jelenlétében a vegyületet ammóniával kezeljük. A reakciót az E reakcióvázlat szemlélteti. A 4(5)-ciano-5(4)-karbamoil-imidazol és az If általános képletű 4,5-diciano-imidazol-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy egy le általános képletű 4,5-dikarbamoil-imidazol-vegyületet foszforoxikloriddal kezelünk, majd a felesleges savat ammóniumhidroxiddal reagáltatjuk. Ezzel az eljárással a reakcióidőtől függően a mono- és diciano-imidazol-származékokat egyaránt előállíthatjuk. Az F reakcióvázlat az le általános képletű 4,5-dikarbamoil-imidazol-származéknak foszforoxikloriddal való reakcióját mutatja be. Amennyiben rövidebb reakcióidőt választunk, a megfelelő 4(5)-ciano-5(4)-karbamoil-2-imidazolt kapjuk. A találmány szerinti eljárással az I általános képletű vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóit -kvaterner ammóniumsóit vagy savaddíciós sóit is előállíthatjuk. A kvaterner ammóniumsókat oly módon állítjuk elő, hogy valamelyl általános képletű vegyületet, ahol R jelentése piridil-csoport, egy rövidszénláncú aUcil-halogeniddel mint metiljodid, etiljodid vagy propiljodid, egy megfelelő oldószer jelenlétében, mint metanol, etanol vagy dimetilformamid, reagáltatjuk. A sók közül célszerűen az alkálifém-, alkáliföldfém-sókat, továbbá szervetlen savak sóit, így hidrogénklorid-, vagy hidrogénbromid-sókat, állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyület imidazol-gyűrűjében az l-es helyzetben levő hidrogénatom savas jellegű és különféle lúgokkal, mint alkálifém, alkáliföldfém-hidroxiddal, karbonátokkal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium- vagy kalcium-karbonáttal, könnyen sót képez. Hasonlóképpen a 2-piridil-imidazol vegyület nitrogénatomja sósavval vagy hidrogénbromiddal kezelve savaddíciós sót képez. 2
