168541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-4H-pirido (1,2a) pirimidin származékok előállítására
5 168541 6 Ciklizálásnál meglepő módon azt találtuk, hogy már 100 C° körüli hőmérsékleten magas hozammal, tiszta állapotban juthatunk az (I) általános képletű vegyületekhez. A savas cüdizáció során azon (IV) általános 5 képletű vegyületeknél, amelyekben Rg jelentése hidroxil-csoport, a gyűrűzárás során a hMroxil-csoport halogénatomra cserélődik, ha a gyűrűzárást halogéntartalmú savas kondenzálószerrel (pl. foszforoxikloriddal) végezzük. 10 önmagában is meglepő az a felismerésünk, hogy amennyiben a kiindulási (II) általános képletű vegyületben Rt jelentése hidrogénatom, akkor nem történik meg a hidroxil-csoport '-»• halogénatom iS csere a savas ciklizálás során. A ciklizálást előnyösen hajthatjuk végre iners oldószer jelenlétében 40-300 C° közötti hőmérsékleten. 20 Iners oldószerként előnyösen alkalmazhatunk difiit, aromás halogénezett szénhidrogéneket (klórbenzolt, diklórbenzolt vagy triklórbenzolt), dietilftalátot stb. Iners oldószer jelenlétében végzett ciklizáláskor ^ a reakció befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és petroléterrel vagy benzil adagolásával a keletkezett (I) általános képletű vegyület kiválását teljesebbé tehetjük, amelyet szűréssel a reakcióelegyből eltávolítunk. 3° A kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben utólagos átalakításoknak vethetjük alá. így valamely, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely 35 bázissá történő reagáltatással sóvá alakíthatunk. A sóképzéshez alkálifémeket (pl. nátriumot), alkálifémalkoholátokat (pl. nátriummetilátot, nátrium«tilátot, kálium tercierbutilátot) vagy alkálifémhidroxidokat alkalmazhatunk. 40 Egy kapott, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben alkanoilezőszerrel történő reagáltatással a meg- 45 felelő, Rí helyén kisszénatomszámú alkanoil-csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A reakciót alkánkarbonsavhalogenidekkel vagy -anhidridekkel hajthatjuk végre (pl. acetilklorid, ecetsavanhidrid stb.). A reakciót elő- 5° nyösen szerves oldószeres (pl. benzolos) közegben hajthatjuk végre. Savhalogeniddel történő acetilezés esetén előnyösen savmegkötőszer (pl. káliumkarbonát, nátriumetilát stb.) jelenlétében dolgozhatunk. Egy kapott, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezéssel a megfelelő, Rt helyén kisszénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté 60 alakíthatunk. Alkilezőszerként előnyösen alkilhalogenideket vagy dialkilszulfátokat (pl. metiljodid, metilklorid, etiljodid, dimetilszulfát stb.) alkalmazhatunk. Az alkilezést előnyösen valamely savmegkötőszer (pl. káliumkarbonát, nátriumkarbonát, 65 nátriummetilét, piridin, NJí-dimetilanilin) jelenlétében hajthatjuk végre. Egy kapott, R3 helyén kisszénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrolízissel a megfelelő, R3 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A hidrolízist lúgos vagy savas közegben, előnyösen ásványi savval, különösen előnyösen sósavval hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva savaddíciós sóvá alakíthatjuk, vagy azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, szervetlen vagy szerves bázissal képzett sóit állíthatjuk elő. A sókból a bázis felszabadítható és kívánt esetben más sóvá alakítható. Ily módon előnyösen állíthatjuk elő pl. a sósav, hidrogénbromidos, kénsavas, foszforsavas, perklórsavas, hangyasavas, ecetsavas, citromsavas, szalicil' savas sóikat, illetve Rí = hidrogénatom esetén az ammóniával, alkálifémekkel (előnyösen lítiummal, káliummal, nátriummal) és alkáliföldfémekkel (előnyösen kalciummal, báriummal) képzett sókat. Az előállított vegyületek elsősorban gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást. Egyes reprezentánsaik antibakteriális hatással, illetve központi idegrendszerre aktív hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületet, mint hatóanyagot és iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként e célra használatos anyagokat (pL talkumot, kalciumkarbonátot, magnéziumsztearátot, vizet, polietilénglikolátot stb.) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalékanyagokat (pl. emulgeálószereket, szétesést elősegítő anyagokat stb.) is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi kísérlettel igazoljuk. A vegyületek minimális gátlási koncentrációját számos mikroorganizmus ellen meghatároztuk. A tesztet húsleves táptalajban végeztük felező hígítással 1 ml össztérfogatban. Inokulumnak a baktériumok 6 órás leves-tenyészetének 104 hígítását használtuk 0,025 ml mennyiségben. A növekedésgátlás mértékét 18 órás tenyésztés után zavarosság alapján olvastuk le. Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük: 3
