168530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,7-vagy 6,7- diszubsztituált illetőleg 3,5,7-vagy 3,6,7-triszubsztituált pirazolo (1,5-a) pirimidinek előállítására
47 168530 48 A fenti táblázatokban ismertetett kísérleti eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerint előállított vegyületek legnagyobb részt többszörösfen felülmúlják a teofillint foszfodieszteráz-inhibitor hatás szempontjából. Azt is mutatják továbbá ezek az eredmények, hogy a találmány szerinti vegyületek szelektív inhibiciós hatás kifejtésére képesek. Megjegyzendő, hogy további példákat is tudnánk adni a találmány szerinti eljárásai előállított és az igénypontjainakban meghatározott (IV) általános képlet körébe tartozó vegyületekből, például amelyekben Rj helyén az etilcsporttól eltérő más fajta alkílcsoport áü ilyeneket oly módon állíthatunk elő, hogy a jelen leírásban közölt példák szerinti eljárásban n-butiro-nitril helyett valamely más alkilnitrilt alkalmazunk kiindulóanyagként), és amelyek ugyanolyan jó inhibitor hatással rendelkeznek, mint a leírás eddigi részeiben ismertetett vegyületek. Mindezeknek a vegyületeknek az ismertetése és az eddigiekkel teljesen analóg módon történő előállításuk részletes leírása indokolatlanul megnövelné e leírás terjedelmét, anélkül, hogy a szakértő számára további — az eddigiek alapján nem magától értetődő — információkat nyújtana. Általában, a jelen találmány szerint előállítható foszfodieszteráz-inhibitor hatóanyagok a gyógyászatban az olyan rendellenes állapotok gyógykezelésére használható fel, amelyek az epinefrinnel vagy norepinefrinnel való kezelés útján befolyásolhatók; mindkét esetben ugyanis a kezelés eredményeként a ciklusos adenozinmonofoszfát magasabb szintjének fenntartása biztosítható, az első esetben a ciklusos adenozinmonofoszfát bomlásának késleltetése útján a második esetben pedig a ciklusos adenozinmonofoszfát teremlésének a serkentése által. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektekintélyes részét in vivo kísérletekben is vizsgáltuk és azt tapasztaltuk, hogy a kapott vizsgálati eredmények bizonysága szerint, ezek a vegyületek a szervezetben szelektíven jutnak el bizonyos specifikus szövetekhez. így például a 3-ciano-5,7-dimetü- pirazolo [l,5-a]pirimidin esetében kitűnt, hogy ez a vegyület jelentős mértékben gátolja a vértestecskéknek az adenozindifoszfát által kiváltott aggregációját. A megfelelő 3-nitro-vegyület terhesség-gátló hatást mutat 25 mg/kg és 12,5 mg/kg között orális adagokban, emmelett jelentős ödéma-gátló hatása van és bizonyos mértékig szintén gátolja a vérlemezkéknek az adenozindifoszfát által kiváltott aggregációját. Az analóg 3-karboxamido-vegyület ugyancsak jelentős ödéma-gátló hatást mutat és igen hatásos az adenozindifoszfát által kiváltott vérlemezke-aggregációval szemben. A 3-bróm- 5,7-dimetil-pirazolo [l,5-a]piri' midin ödéma-gátló hatású, gátolja az adenozindifoszfát által kiváltott vérlemezke-aggregációttemellett 300 mg/kg körüli adagokban alkalmazva, a beadás után 3 órává jelentős izomrelaxáns hatást is mutat. Ez a vegyület továbbá pozitív inotróp hatással van a szívre. R-4 R-2 Rí -CH3 -CH 3 -N02 -CH3 -CH 3 -CONH2 -CH3 -CH 3 -COHN2 24 Érdekes megjegyezni, hogy a 3-karbetoxi-5,7- dimetü -pirazolo [1,5-a] pirimidin 100 mg/kg adagban antikonvulzáns hatású, emelett gátolja az adenozindifoszfát átal kiváltott vérlemezke-aggregációt. Az előzetes farmakológiai értékelés során bebizo-5 nyosodott, hogy az 5,7-dimetil- pirazolo[ 1,5-a] pirimidin- 3-karboxamid, 5,7-dimetil- 3-jód-pirazolo [1,5-ajpirimidin, 3-bróm- 5,7-dimetil- pirazolo[l,5-a]pirimidiri és 54zopropil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-ol jelentős kardiovaszkuláris hatással is rendelkezik. Az 10 izolált Langendorf-féle szív-készítményen ezek a vegyületek koszorúér-tágulást idéznek elő és/vagy pozitív inotróp hatást mutatnak 2,5 mg/ml körüli koncentrációban. Patkányoknak 50 mg/kg testsúly orális adagokban 15 való beadás esetén az 5,7-dimetü-pirazolo [1,5-a] pirimidin3-karboxamid, 3-bróm- 5,7-dimetil-pirazolo [1,5-a]pirimidin, 3-jód -5,7-dimetil-pirazolo [l,5-a]pirimidin és 5-izopropil-pirazolo'fl,5-a] pirimidin-7-ol jelentősen (10%-ban vagy ezt meghaladó mértékben) 20 csökkenti a vérnyomást. 25 mg/kg orális adagban a 3-jód- 5,7-dimetil-pirazolo[l,5-a] pirimidin 6 óráig terjedő időtartamra tartotta fenn a vérnyomás 10%-os csökkenését. Anesztetizált kutyán, intravénás infúzió útján bea-25 dott 5 mg/kg adagban, a 3-bróm-5,7-dimetil-pirazolo [1,5-a]- pirimidin jelentős mértékben megnöveli a kardiális vér-átáramlást, az infúzió kezdetétől számított 30. és 60. percben történő mérés esetén (p 0,05). Az átáramlás megnövekedésének értéke az említett 30 két időpontban 21% illetőleg 20% volt. A kardiáis átáramlás az infúzió befejezése után is még 2 óra hosszat az eredeti értéknél magasabb volt. Hasonló megnövekedés (p 0,005) volt tapasztalható ugyanebben az időtartamban a szívlöket-térfogat tekinteté-35 ben is. Az arteriális vérnyomás, a centrális vénás vérnyomás és a szívverés üteme viszont nem mutatott számottevő változást. A további farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a 3-nitro- 5,7-dimetil-pirazolo [1,5-a] pirimidin 40 és 5-metil-7-hidrazino-pirazolo [1,5-a] pirimidin egéren, 12,5 mg/kg testsúlynak megfelelő orális adagolásban terhesség-gátló hatással rendelkezik. Számos 3,5,7-triszubsztituált-pirazolo[ 1,5-a] pirimidin gyulladásgátló (ödéma-gátló) hatást mutat, 45 amely a C.A. Winter és munkatársai Proc. Exper. Biol. Med. m_, 544 (1962) által leírt kísérleti módszerrel értékelhető. E módszerrel történő vizsgálat során azokank a vegyületeknek tulajdonítunk szignifikáns hatást, amelyek legalább 30%-kal csökkentik az állat 50 láb-térfogatát (a lábon mutatkozó ödéma gátlása folytán), 100 mgk/kg testsúly orális adagban patkányoknak történő beadás esetén. A találmány szerinti eljárással előállított számos (X) általános képletű vegyületnek az e kísérlet során 55 mutatott aktivitását az alábbi táblázatban foglatuk össze: Adag A láb-térfogat mg/kg csökkenése, % 100 30 100 38 50 0
