168526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi-amino-benzimidazol-5(6)- feniléterszármazékok előállítására
5 168526 6 Az (I) általános képletű új hatóanyagokat az eset súlyosságától függően 0,5-50 mg/kg testsúly mennyiségben adagoljuk 1—14 napon keresztül. Orális alkalmazáshoz tablettákat, drazsékat, kapszulákat, porokat, granulátumokat és pasztákat használunk, amelyek a hatóanyagon kívül tartalmaznak szokásos segédanyagokat és hordozóanyagokat, például keményítőt, cellulózport, talkumot, magnéziumsztearátot, cukrot, zselatint, kalciumkarbonátot, finom diszperzitású kovasavat, kaboximetilcellulózt és így tovább. Parenterális alkalmazáshoz oldatokat használunk, például olajos oldatokat, amelyeket szezámolaj, ricinusolaj vagy szintetikus trigliceridek alkalmazásával, adott esetben antioxidáns (tokoferol) és/vagy felületaktív anyagok (szorbitán-zsírsav-észterek) hozzáadásával készítünk el. Vizes szuszpenziókat is használhatunk, amelyeket etoxflezett szorbitán-zsírsav-észterek segítségével, adott esetben sűrítőanyagok például polietilénglikol vagy karboximetilcellulóz hozzáadásával állítunk elő. A találmány szerinti hatóanyagok koncentrációja a készítményekben, állat-gyógyszer esetében, 2—20 súlyszázalék, embernek szánt gyógyszer esetben 20-80 súlyszázalék. 1. példa 5-fenoxi-benzimidazoí-2-metil-karbarnát 20,1 g 3,4-diamino-difenüétert, 20,2 g trietilamint és 300 ml kloroformot elkeverünk és keverés közben hozzáadjuk 15,6 g N-diklórmetilén-karbamidsav-metilészter 50 ml -kloroformos oldatát, maximálisan 20°C belső hőmérsékleten. Még egy ideig keverünk, majd leszívásuk a csapadékot, amelyet kloroformmal mosunk. Jégecet és metanol elegyéből történő átkristályoátás után az 5-fenoxi-benzimidazol-2-metil- karbamátot tiszta alakban kapjuk. Op.: 248 C (bomlás közben). Kitermelés: 5,6 g A kiindulási 3,4-diamino-difenüétert a következőképpen állítjuk elő: 172,5 g 5-klór- 2-nitranilin 500 ml dimetilformamidos oldatát 94 g fenollal 150 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében négy órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyet 1000 ml vízzel hígítjuk és a kívánt 3-amino-4-nitro-difenilétert leszivatjuk és izopropanolos átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés 110 g, op.: 142°C. Az így kapott 3-amino-4-nitro-difeniléter 103 g-ját feloldjuk 800 ml dimetilformamidban és Raney-nikkel segítségével 100 atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A képződött 3,4-diamino-difeniléter sötét, szirupszerű massza, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. 2.26,5 g 3-amino4-nitro- 4'-klór- difeniléterből (op: 135°) a 3,4-diamino-4'- klórdifeniléteren keresztül 6,4 g 5-(4-klór-fenoxi)- benzimidazol-2-metil-karbamátot kapjuk. Op:197°C. 3.26,5 g 3-amino-4-nitro- 3'-klór-difeniléterből (op: 114°C) a 3,4-diamino-3'- klórdifeniléteren keresztül 6,4 g 5-(3-klór-fenoxi)- benzimidazol-2-metilkarbamátot kapjuk. Op:230°C. 4.26,5 g 3-amino4-nitro- 2'-klór- difeniléterből (Op: 161°C) a 3,4-diamino-2'- klórdifeniléteren keresztül 6,4 g 5-(2-klór-fenoxi)- benzimidazol-2-metilkarbamátot kapjuk. Op: 206°C. 5.29,9 g 3-amino4-nitro- 2',5'-diklór- difeniléterből (Op: 140°C) a 3,4-diamino- 2>,5 '-diklórdifenil-5 éteren keresztül a 7,3 g 5-(2,5-diklór-fenoxi)benzimidazol-2-metil-karbamátot kapjuk. Op:244°C. 6.29,9 g 3-amino4-nitro- 3',5'-diklór- difeniléterből (Op: 162°C) a 3,4-diamino-3'^'- diklór-difenil•JQ éteren keresztül 7,3 g 5-(3,5-diklór-fenoxi)-benzimidazol-2-metil- karbamátot kapjuk. Op:226°C. 7.31,0 g 3-amino4-nitro- 4'-bróm- difeniléterből (Op: 129°C) a 3,4-diamino4'- bróm- difeniléteren 15 keresztül 7,5 g 5-(4-bróm-fenoxi)- benzimidazol-2-metilkarbamátot kapjuk. Op:248G C. 8.31,0 g 3-amino4-nitro- 3'-bróm- difeniléterből (Op: 127°C)a3,4-diamino-3'-bróm- difeniléteren 20 keresztül 7,5 g 5-(3-bróm-fenoxi)- benzimidazol-2-metilkarbamátot kapjuk. Op:232°C. 9.31,0 g 3-amino4-nitro- 2'-bróm- difeniléterből (Op: 152°C) a 3,4-diamino-2'-bróm- difeniléteren 25 keresztül 7,5 g 5-(2-bróm-fenoxi)-benzimidazol-2-metilkarbamátot kapjuk. Op:2H°C. 10.24,6 g 3-amino4-nitro4'-metil- difeniléterből (Op: 128°C) a 3,4-diamino4'- metildifeniléteren 30 keresztül 5,9 g 5-(4-metil-fenoxi)- benzimidazol-2-metil-karbamátot kapjuk. Op:251°C. 11.24,6 g 3-amino4-nitro- 3'-metil-difeniléterből (Op: 110°C) a 3,4-diamino-3'- metildifeniléteren 35 keresztül 5,9 g 5-(3-metil-fenoxi)- benzimidazol-2-metil-karbamátot kapjuk. Op:228°C. 12.24,6 g 3-amino4-nitro-2'- metil-difeniléterből (Op: 137°C) a 3,4-diamino-2'- metildifenil-40 éteren keresztül 5,9 g 5-(2-metil-fenoxi)-benzimidazol-2-metil-karbamátot kapjuk. Op:216°C. 13.28,5 g 3-amino4-nitro-4'-terc-butil- difeniléterből (Op: 94°C) i 3,4-diamino4'- terc-butil-difenil-45 éteren keresztül 6,9 g 5-(4-terc-butil-fenoxi)- benzimidazol-2-metil-karbamátot kapjuk. Op:250°C. 14.25,8 g 3-amino4-nitro-2',4'-dimetil-difeniléterből (Op: 116°C) a 3,4-diamino-2',4'- dimetil-difenil-50 éteren keresztül 6,2 g 5-(2,4-dimetil-fenoxi)-benzimidazol-2-metil-karbamátot kapjuk. Op: 239°C. 15.27,8 g 3-amino4-nitro-2'-klór- 4'-metil- difeniléterből (Op: 145°C) 3,4-diamino-2'-klór- 4'-metil-55 difeniléteren keresztül 6,7 g 5-(2-klór- 4-metil-fenoxi)- benzimidazol-2-metil- karbamátot kapjuk. Op:209°C. 16.27,8 g 3-amino4-nitro- 2'-klór- 6'-metil-difeniléterből (Op: 164°C) a 3,4-diamino-2'-klór- 6'-me-60 til-difenüeteren keresztül 6,7 g 5-(2-klór- 6-metil-fenoxi)-benzimidazol- 2-metil-karbamátot kapjuk. Op:300°C. 17.27,8 g 3-amino4-nitro- 3'-klór- 4'-metil-difeniléterből (Op:139°C) 3,4-diamino- 3'-klór- 4>-metil-65 difeniléteren keresztül 6,7 g 5-(3-klór- 4-metil-fenoxi)- benzimidazol-2-metil- karbamátot kapjuk. Op:236°C.
