168526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi-amino-benzimidazol-5(6)- feniléterszármazékok előállítására
3 168526 4 A találmány szerinti reakció kivitelezése során célszerűen 1 mól (III) általános képletű o-fenilén-diamin-származékot 2 mól bázis jelenlétében 1 mól (II) általános képletű N-diklór-metilén-karbamidsav-észterrel reagáltatunk. A kiindulási anyagként szolgáló (III) általános képletű o-fenilén-diamin-származékot a B) reakcióséma szerint valamely (IV) általános képletű amino•nitro-difenüéterből - ahol R2, R 3 , R4 és X jelentése a megadott — redukcióval állítjuk elő. A redukciót végezhetjük például hidrogénezéssel, Raney-nikkel jelenlétében, valamely oldószerben, például metanolban vagy dimetilformamidban, 20-60°C közötti hőmérsékleten, vagy úgy, hogy a (IV) általános képletű vegyületet redukálószerekkel, például ón(JI)-klorid jégecetes, sósav-gázzal telített oldatával kezeljük. Ezesetben először a (III) általános képletű o-fenilén-diamin-vegyület ón-kettőssóját izoláljuk, amelyet azután koncentrált nátriumhidroxid-oldattal kezelve elbontunk. Az ily módon felszabaduló diamint célszerűen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerben vesszük fel. A (IV) általános képletű amino-nitro-difeniléterszármazékokat - ahol R2.R3.R4 és X jelentése a megadott — az (V) általános képletű fenol-származékból - ahol R2, R 3 és X jelentése a megadott - és a (VI) általános képletű 5-klór- 2-nitranilin-származékból — ahol R4 jelentése a megadott -, vagy amennyiben R4 jelentése klóratom, 4,5-diklór- 2-nitranilinból állítjuk elő. Célszerűen dimetilformamidban valamely bázikusan reagáló vegyület, például káliumkarbonát jelenlétében, 80°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 1/2-5 óra alatt. A termék izolálását a reakcióelegy vizes hígításával és a kapott csapadék leszűrésével végezzük. Amennyiben a (IV) általános képletű amino-nitrodifenil-éterben R2 vagy R3 jelentése hidroxil-csoport, R4 és X jelentése pedig a megadott, úgy ezt a vegyületet olyan (IV) általános képletű amino-nitrodifeniléterből állítjuk elő, ahol R2 vagy R 3 jelentése metoxi-csoport, R4 és X jelentése a megadott. Ezt a vegyületet éterhasító szerekkel, például koncentrált brómhidrogénsawal reagáltatjuk. A találmány szerinti 2-karbalkoxi-amino-benzimidazol-5(6)-feniléter-származékok értékes kemoterápiás anyagok és alkalmasak, mind az ember,mind az állat esetében a parazitás megbetegedések leküzdésére. Különösen hatékonyak számos helminthákkal, például a Haemonchus-szal, Trichostrongylus-szal, Ostertagia-val, Trongyloides-szel, Cooperia-val, Chabertia-val, Oesophagostomum-mal, Hyostrongylus-szal, Ankylostoma-val, Askaris-szal és Heterakis-szal szemben. Kifejezetten erős a hatás a gyomor és bél Strongylidákkal szemben, amelyek a kérődzőket támadják meg elsősorban. Ezeknek az álatoknak a fertőzése igen nagy gazdasági károkat okoz, éppen ezért a találmány szerinti vegyületeket főképpen az állatgyógyászatban alkalmazzuk. A hatóanyagokat gyógyászati szempontból alkalmas oldószerekkel illetve hodrozóanyagokkal együtt orálisan vagy szubkután alkalmazzuk, amikoris a körülményektől függően az egyik vagy a másik alkalmazási módot helyezzük előnybe. A találmány szerinti hatóanyagok hatékonyságának megállapítása végett körülbelül 30 kg súlyú bárányokon kemoterápiás vizsgálatokat végeztünk. A kísérleti állatokat Haemonchus contortus- illetve Trichostrogylus colubriformis-lárvákkal fertőztük és csempékkel burkolt boxokban tartottuk, amelyeket naponta alaposan kitisztítottunk. A kifejlődési idő (a fertőzés és a paraziták nemi érése között eltelt idő, 5 kezdődő tojás- vagy lárva-képződéssel) lejárta után a Wetzel-féle modifikált McMaster-eljárással Tierärztliche Umschau_6i_ 209-210 (1951)] megállapítottuk a tojások számát/g bélsár. Közvetlenül ezután megkezdtük a bárányok (hatóanyagonként álta-10 Iában 4-8 állat, de legalább 2) kezelését. Az állatoknak per orálisan, egy esetben szubkután is, beadtunk egy 2,5-5 mg hatóanyag/kg testsúly 10 ml 1%-os Tylose-szuszpenziót. A kezelést követő 7., 14. és 28. napján a fentiekben említett módon újból meghatá-15 roztuk a bélsár grammonkénti tojás-számát, valamint ennek százalékos csökkenését a kezelés kezdetén kapott értékhez képest. A következő táblázat tartalmazza az új hatóanyagoknak az előbbiekben leírt eljárással meghatározott 20 hatását, összehasonlítva két ismert, hasonló szerkezetű anyagéval. E két ismert anyag a Parbendazol [lásd P. Actor és munkatársai, Nature 215^ 321 (1967); D. Ross, Veterinary Record 82,731 (1968); D. R. Johns és munkatársai, Australian Veterinarian Journal 45, 25 460 (1969)], valamint a Mebendazol (2 029 637 számú NSZK-beli közrebocsátási irat). A vizsgált új találmány szerinti hatóanyagokat a következőképpen jelöltük: A=5-fenoxi-benzimidazol-2-metil-karbamát 30 B =5-(4-klór-fenoxi)-benzimidazol-2-metil-karbamát C = 5-(3-klór-fenoxi)- benzimidazol-2-metil-karbamát D =5-(2-klór-fenoxi)- benzimidazol-2-metil-karbamát E = 5 -(3 -metoxi-fenoxi)- benzimidazol-2-metil-karbamát 35 F =5-fenlmerkapto-benzimidazol-2-metil-karbamát Az ismert anyagokat pedig a következőképpen jelöltük: Osszehas. 1 = Parbendazol, összehas. 2 = Mebendazol 40 I. táblázat Ható- Dosis curativa Alkalmazás Hatás anyag min. mg/kg-ban %-ban A 2,5 perorálisan 100 B 5,0 perorálisan 94 C 2,5 perorálisan 100 D 5,0 perorálisan 96 E 2,5 perorálisan 100 F 2,5 szubkután 100 F 2,5 perorálisan 100 szehí is. 1 15,0 perorálisan 100 szeha is. 2 10,0 perorálisan 76-100 60 Mint ahogy a táblázatból láthatjuk, az új találmány szerinti hatóanyagokból sokkal kevesebb szükséges (kisebb a Dosis curativa min.) és így felülmúlják hatásukban az ismert vegyületeket. A találmány szerinti hatóanyagok Dosis tolerata 65 maxima adatai mind a perorális, mind a szubkután alkalmazás esetén, nagyobbak mint 3200 mg/kg testsúly. 2
