168508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-(3-fenoxi-fenil)- propionsav aluminiumsóinak, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható szuszpenziójának előállítására

168508 5 6 2. példa Di-[2-(3-fenoxi-fenil) -propionil-oxi]- alumínium-hidroxid előállítása Egy megfelelő edényben 3,28 g vízmentes nátriumkarbonátot 100 ml ionmentes vízben oldunk, és az oldathoz 10 g 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsavat adunk. A reakcióelegyet erősen keverjük mindaddig, míg a sav fel nem oldódik és nátrium-2-(3-fenoxi-fenil) -propionát nem képződik. Egy másik edényben 4,98 g alumínium(Ill)-klorid-víz (l/6)-t 200 ml ionmentes vízben oldunk. Az oldatot 100 ml-re hígítjuk, majd egy csepegtető tölcsérbe öntjük. A di-{2-(3-fenoxi-fenü) -propionil-oxi] -alumínium-hidroxid képződésének reakcióját álandó keverés közben, az alumíniurn(III)-klorid-oldatnak a propionát-oldathoz való folyamatos adagolásával folytatjuk le. Az adagolás sebességét a habzástól függően szabályozzuk, mely mintegy 15 perc. Az alumínium(Hl)-klorid-oldat beadagolása után a reakcióelegyet keverés közben lassan 70 °C hőmérsékletre melegítjük, majd fokozatosan 50 °C hőmérsékletre hűtjük. A képződött csapadékot zsugorított üvegszűrőn szűrjük és a szűrőpogácsát metanollal mossuk. A kapott terméket egy éjjelen át 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés 10,7 g (elméleti 98,52%-a), analízis szerint 89,7% 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsavat és 11,74% alumínium(III)-oxidot tartalmaz. A 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsav mono- és dibázikus alumíniumsója jóízű és kiváló stabilitású gyógyászati szuszpenzióvá formázható. A szuszpenzió bevételével a gyomor savas környezetében, a fiziológiailag aktív fenil-propionsav rész az alumíniumsóból disszociál és a véráramba felszívódik, ahol a propionsav gyulladásgátló hatását kifejti. A 2-(3-fenoxi-fenü) -propionsav mono- és dibázikus alumíniumsója lényegében íztelen, és vízben, közel semleges és gyengén alkalikus körülmények közt, például 6,0-9,0-pH tartományban, gyakorlatilag oldhatatlan. Ezen túlmenően, ezek a sók gyógyászati szuszpenziók formázására szokásosan alkalmazott szuszpenzió-adjuvánsokkal gyógyászatilag összeférhetők. A gyógyászati szuszpenziók formázásánál szükséges, hogy a fiziológiailag aktív szerek szemcsemérete 150 mesh (US szita), előnyösen 200-325 mesh alatt legyen. A szemcseméret megfelelően kicsi ahhoz, hogy a szuszpenzió oráis bevételénél kellemes érzetet keltsen. Az azonban szükséges, hogy a szuszpenzió szemcsés ne legyen. Ugyanakkor a szemcseméret a szükségesnél kisebb nem lehet, mivel a rendkívüli kis szemcseméret a szuszpenziót sűríti és ennek következtében a szuszpenzió hatásos formázásához, a gyakorlatban szükséges anyagmennyiség csökken. A találmány szerinti áumíniumsók igen könnyen őrölhetők a gyógyászati szuszpenziók bekeverésére alkalmas porokká. Azt találtuk, hogy a vegyületek 200 mesh szitán (US szita) átmenő pora gyakorlatilag alkalmas szuszpenziók formázására. A gyógyászati szuszpenziók rendszerint fajsúlyt bealító szer alkalmazásával készíthetők, mint amilyenek például az ehető cukrok, .mint a fruktóz, dextróz, mannóz, laktóz, szacharóz és hasonlók; emészthető poliolok, mint a glicerin, propilén-glikol, mannitol és hasonlók. A fajsúlyt beállító szert vízben oldjuk, így egy megfelelő, éppen a fiziológiailag aktív szer beadagolásával kapott szuszpenzió fajlagos sűrűsége alatti fajsúlyú vivőszert kapunk. Mintegy 40 súlyszázalékos cukoroldat szolgáltatja az alumíniumsó szuszpendálására alkámas vivőszert. A gyógyászati szuszpenzióba átalában viszkozitást beállító szert is alkalmazunk, hogy az a fiziológiailag aktív szer ülepedését visszatartsa. Ilyen anyagok közül megemlíthető a metil-cellulóz, poli(vinil-pirolidon), hidroxi-propÜ-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, finoman őrölt bentonit, zselatin, természetes eredetű gumik, mint a guar és hasonlók. Az alumíniumsó-szuszpenzió készítésére különösen jól alkalmazható viszkozitást beállító szer a 89% mikrokristályos cellulóz és 11% nátrium-karboximetil-cellulóz kombinációja. A kombinációt a kész szuszpenzióra vonatkoztatva 2,5 súly/térfogatszázáék mennyiségben alkalmazzuk. A szuszpenzióhoz általában konzerválószert, például valamely parabént is hozzáadunk. Az alumíniumsó gyógyászati szuszpenzió hatásos konzerválására, a végső szuszpenzióra vonatkoztatva a metil-parabént 0,08 súly /térfogatszázalékban alkalmazzuk. A gyógyászati készítmény javítására megfelelő ízesítő és színező anyagokat alkalmazunk. A szín általában összhangban van az alkalmazott ízesítőanyaggal. A 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsav mono- és dibázikus alumíniumsójának tipikus gyógyászati szuszpenzióját a következő 3. és 4. példában szemléltetjük. Az egyik javasolt dózis 5 ml szuszpenzióban 300 mg propionsawal ekvivalens mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Más koncentráció könnyen elkészíthető a propionsav-alumíniumsó mennyiségének egyszerű beálításával, melyet a vivőanyaghoz adunk. Könnyen formázhatok az 5 ml-ként 1000 mg anyagot tartalmazó szuszpenziók. A szuszpenzió 5 ml mennyisége általában egy kávéskanállal mért mennyiség. A fiziológiailag aktív szer kívánt mennyiségét tartalmazó más dózis is könnyen alkalmazható. 3. példa 45 Gyógyászati szuszpenzió, 5 ml-ében 300 mg 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsawal ekvivalens 2<3-fenoxi-fenü)-propionil-oxi -alurnínium-dihidroxidot tartalmazó szuszpenzió 1 liter szuszpenziót a következő összetétellel és elgQ járással készítünk: 1 literre kalibrált edénybe bemérünk \ 400,00 ml tiszta vizet, 0,80 g 55 metil-parabént, 60 °C hőmérsékletre melegítve oldjuk, hozzáadunk 25,00g 89% mikrokristályos cellulózt és 11% nátrium-kar -boxi-metil-cellulózt tartalmazó keveréket, az ele-60 gyet 60 °C hőmérsékleten tartva 30 percig keverjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten álni hagyjuk. Másnap jól elkeverjük, hozzáadunk 400,00 g kristálycukrot, oldjuk, hozzáadunk 65 100,00 ml tiszta vizet, az elegyet elkeverjük, majd lassan beadagolunk 3