168508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-(3-fenoxi-fenil)- propionsav aluminiumsóinak, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható szuszpenziójának előállítására
3 168508 4 vonatkozik, melyben az alumíniumhoz egy hidroxilcsoport kapcsolódik. A „dibázikus" kifejezés olyan alumíniumsóra vonatkozik, melyben az alumíniumhoz két hidroxil-csoport kapcsolódik. A 2-(3-fenoxi-fenü) -propionsav kiváló gyulladásgátló szer. A 3 600 437 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az alkánsav-vegyületek egy csoportjának hasznos gyulladásgátló aktivitását írja le. Ez a szabadalmi leírás a vegyületcsoport reprezentatív származékainak előállítását példákkal szemlélteti. A találmány szerinti alumíniumsók gyulladásgátló aktivitása hasonló az előbb megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett alkánsavak gyulladásgátló aktivitásához, de a 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsav mono- és dibázikus alumíniumsóinak ezen túlmenően hasznos tulajdonsága, hogy íztelenek. Az íztelenség ezen hasznos tulajdonsága a fiziológiailag aktív 2-{3-fenoxi-fenil) -propionsav alumíniumsóinak csaknem teljes vízben való oldhatatlanságával társul, ezzel a találmány olyan vegyületeket szolgáltat, melyek gyógyászati szuszpenziókba könnyen bekeverhetők. A gyógyszer bevételével az emlősök, beleértve az embert is, gyomrának savas környezetében a só savrésze disszodál és 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsawá alakul, mely mint ilyen, a gyomor- és bélrendszerben felszívódik és biológiailag lehetővé teszi, hogy a vegyület gyulladásgátló aktivitását kifejtse. A 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsav alumíniumsóinak előállítására 1. valamely (II) általános képletű vegyület, n ekvivalens mennyiségét, mely képletben R' jelentése hidrogénatom, vagy nátrium-ion és n jelentése 1 vagy 2, vizes közegben 1 ekvivalens mennyiségű vízoldható alumíniumvegyülettel, 3 ekvivalens mennyiségű vízoldható nátriumsó jelenlétében, ha R' jelentése hidrogénatom, és 3-n ekvivalens mennyiségű vízoldható nátriumsóval, ha R' jelentése nátrium-ion, reagáltatjuk, és 2. a lényegében vízoldhatatlan 2-(3-fenoxi-fenil) •propionsav mono- vagy dibázikus alumíniumsóját kinyerjük. A 2-(3-fenoxi-fenü) -propionsav alumíniumsói számos különböző eljárással állíthatók elő. Egyik eljárás szerint a 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsav nátriumsóját vízoldható alumíniumsóval, például alumínium (ni)-nitráttal vagy áurnínium(III)-kloriddal reagáltatjuk. Nátrium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát hozzáadásával nátrium-iont adunk az elegyhez, hogy a szuszpenziót 5,0—9,0 pH-ra pufferoljuk. Az előállítást vizes közegben, erős keveréssel folytatjuk le. Egy másik módszer, mely az első eljárás változata, erős keverővel ellátott edényben a két oldatot ellenőrzött körülmények közötti adagolását követeli meg. Az egyik oldat az alumínium-iont és a másik oldat a 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsav nátriumsóját, valamint a reakcióban visszamaradó ionok semlegesítésére/ feleslegben nátrium-hidroxidot tartalmaz. A vizes reakcióelegybe a két oldatot ekvivalens arányban együtt adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 50 °C körül tartjuk. Az elegy pH- értékét előnyösen 6,0-8,0 tartományban tartjuk. A reakció lefolytatásához a reakcióelegyet nem 5 szükséges melegíteni, azonban gyenge melegítés a termék szűrését megkönnyíti. Az előző bármelyik esetben a 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsavnak vagy a mono-, vagy a dibázikus alumíniumsóját állítjuk elő. Ezeket a sókat a 2-(3-fe-10 noxi-fenü) -propionsav alumíniumhoz viszonyított mólekvivalens arányától függően állítjuk elő. Ha a 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsav 2 : 1 arányban van jelen, akkor monobáakus alumíniumsó képződik. Amennyiben a 2; (3-fenoxi-fenil) -propionsav alu-15 míniumhoz viszonyított aránya 1:1, akkor dibázikus alumíniumsó képződik. Mindkét esetben az szükséges, hogy 3 ekvivalens nátrium-ion legyen jelen vagy vízoldható nátriumsó formájában, vagy mint propionsavas nátriumsó. így például a következő 1. példában 20 egy ekvivalens alumínium-ionra számítva két ekvivalens (0,2 mól) nátrium-ion, mint vízoldható nátriumsó és egy ekvivalens nátrium-ion, mint 2-(3-fenoxi-fenfl) -propionsav-só van jelen. Tekintettel arra, hogy a jelen esetben egy ekvivalens 2-{3-fenoxi-fenil) -propionsav van jelen, monoszubsztituált, vagyis dibázikus alumíniumsó képződik. A 2. példában minden ekvivalens alumínium-ionra számítva 3 ekvivalens nátrium-ion van jelen, de ebben az esetben minden ekvivalens áumínium-ionra 2 ekvivalens 2-(3-fenoxi-fenil) -propionsav jut, így diszubsztituált, vagyis monobázikus só képződik. 35 1. päda 2-(3-Fenoxi-fenil) -propionil-oxi- alummium-di-4Q hidroxid előállítása Egy megfelelő edényben 100 ml ionmentes vízbe 24,16 g (0,1 mól) 2^3-fenoxi-fenil) -propionsavat adunk. A savat 20 ml 5 n nátrium-hidroxid hozzáadásával nátrium-2-(3-fenoxi-fenil) -propionát for-45 mában oldjuk. A pH mintegy 9,4. Egy másik edényben 37,5 g (0,í mól) alumínium(Ill)-nitrát-víz (l/9)-t 250 ml ionmentes vízben oldunk. A pH mintegy 1,6. Egy harmadik, keverővel ellátott háromnyakú lom-50 bikban 16,8 g (0,2 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 200 ml ionmentes vízben oldunk. A 2-(3-fenoxi-fenil) -propionil-oxi-alumínium-dihidroxid előállításának reakcióját a harmadik lombikban folytatjuk le, a nátrium-2-(3-fenoxi-fenil) -pro-55 pionát és az alumínium(III)-nitrát oldatok egyenlő térfogatainak nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz történő folyamatos, lassú adagolásával, állandó keverés közben. A két oldat beadagolásához mintegy 30 perc szükséges olyan sebességgel, mellyel a habzás minimá-60 lisra csökken. A keverést további 30 percig folytatjuk, majd a kapott csapadékot szűrjük és mossuk. A szűrőpogácsát 48 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés 28,14 g (elméleti 94%-a), mely analízis 65 szerint 98,2%-os 2-(3-fenoxi-fenü) -propionil-oxi -alumínium-dihidroxid. 2
