168506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, prolongált antihisztamin-hatású benzhidroloxi-alkilamin-származékok előállítására
168506 I. táblázat Példa szerinti vegyület Toxicitás LD50 ,mg/kg egér,szubkután Tengerimalacon hisztaminnal kiváltott bronchuszgörcs gátlás, % Példa szerinti vegyület Toxicitás LD50 ,mg/kg egér,szubkután Dózis mg/kg 3h 6h 18h 24" 48h 1 500 2 10 100 100 50 100 20 80 -— 60 2 550 0,2 1 10 85 100 100 90 90 100 20 20 90 5 300 10 100 -20 7 1600 10 80 75 -50 8 1230 10 60 70 -80 40 Meklasztin 280 0.5 2 10 90 100 100 45 60 0 0 0 35 Az (I) általános képletű benzhidriloxi-alkilaminszármazékok előállítására a találmány szerint egy (II) általános képletű gyűrűs imino-vegyületből indulunk ki — amely képletben A jelentése a fent megadott, Y jelentése halogénatom vagy hidroxflcsoport, és ekkor jn jelentése 2, 3 vagy 4, vagy Y_ jelentése hidrogén- „ atom, és ekkor m jelentése nulla —, és a) az Y helyén "halogénatommal helyettesített (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű benzhidrol-származékkal visszük reakcióba, ahol X jelentése a fent megadott; b) az Y helyén hidioxücsoporttal helyettesített (II) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű benzhidril-származékkal reagáltatjuk, ahol X. jelentése a fent megadott, Hal pedig halogénatomot jelent; c) az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet (V) általános képletű benz, hidril-éterrel visszük reakcióba, ahol X és n jelentése a fent megadott, Z pedig halogénatomot vagy toziloxi-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárás mindhárom változatánál a (II) általános képletű gyűrűs imino-vegyületet bázis jelenlétében reagáltatjuk a (Hl), (IV) vagy (V) általános képletű vegyülettel, és a képződött (I) általános képletű terméket kívánt és lehetséges eset- grj ben — célszerűen elkülönítés nélkül — savaddiciós sóvá alakítjuk, amelyből ugyancsak kívánt esetben a bázist felszabadítjuk. A (II) általános képletű hidroxi-alkü-imino- vegyületeket a megfelelő szekunder amin és a megfelelő g5 epoxid reakciójával állíthatjuk elő (Chemische Berichte, 55 1670, 1673). Az így kapott vegyületek 45 50 55 halogénezésével nyerjük a (II) általános képletű halogén-alkil-imino- vegyületeket (Chemische Berichte 38, 3138; 834.300 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásj. A (ül) általános képletű a-metil- benzhidrol-származékokat a megfelelő benzofenonból állíthatjuk elő Grignard-reakcióval [J.Am.Chem. Soc. 67 2265 (1948)]. Ezek halogénezésével jutunk a flVJákalános képletű vegyületekhez [J.Am.Chem. Soc. 52, 4021 (1930)]. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 4,2 g nátriumamid és 80 ml száraz benzol keverékéhez hozzáadunk 27,9 g (0,12 mól) a-metil- p4dórbenzhidrolt, majd 17,6 g (0,1 mól) N{04dóretil)heptametilénimint. Az elegyet 20 órán át forrásponton kevertetjük. Visszahűtés után a reakcióelegyet 2x20 ml vízzel, majd 4x50 ml 2N sósavval mossuk. A savas extraktumokat egyesítjük, és tömény vizes nátriumhidroxid oldattal lúgosítjuk pH 9-ig. Az elkülönülő szerves fázist 3x30 ml benzollal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó terméket desztillálással tisztítjuk. Az N-[2-(p-klór- a-metil- a-fenil-benziloxi)- etil]-heptametilénimin forráspontja: 158-162 °C/0,005 Hgmm, n2° : 1 ,5574, a termelés 55% Hidrogénfumarátja etanolból kristályosodik, op.: 144-45 °C.,Analízis a C2 7H 34 QNOs összegképlet alapján (%); C H Cl N számított 66,31 7,03 7,26 2,86 talált 66,36 7,18 7,35 2,78 2
