168493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7- tetrahidro-tieno-v-fúró(3,2-c) piridinszármazékok előállítására

3 168493 4 így tehát az (I) általános képletű vegyületek előállításuk után szabad formájukban vagy sóik alakjában különíthetők el. A kondenzációs reakciót előnyösen valamilyen közömbös oldószerben, például acetonitrilben foganatosítjuk. Hidrogénezőszerként előnyösen valamilyen redukáló hatású vegyületet, így valamilyen alkálifém-bór-hidridet, például nátrium-bór-hidridet használunk. A redukálást rendszerint szobahőmérsékleten végezzük. A kiindulási vegyületekként használt (II) általános képletű tieno[3,2-c]piridin-származékok és furo[3,2-c]piridin-származékok ismert vegyületek. Előállításukat számos irodalmi helyen ismertetik. így a (II) általános képletű tieno[3,2-c]piridin-vegyületeket Pictet-Spengler szintézissel lehet előállítani, amelyet S. GRONOWITZ és E. SANDBERG ismertet (Arkiv. Kemi., 32,217,1970 és 32,249,1970-) E vegyületek előállíthatók tien-3-il-aldehidből is Pomeranz—Fritsch reakcióval, amint azt W. HERZ és L. TSAI leírják (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5122). Egy tien-3-il-aldehidből kiinduló szintézist ismertet F. Eloy és A. Deryckere is (Bull. Soc. Chim. Beiges, 1970. 79, 301). A (II) általános képletű furo[3,2-c]piridin- vegyületeket a megfelelő piridonból állíthatjuk elő BOURZAT és BISAGNI módszerével (Bull. Soc. Chim. FRANCE, 1971, 5, 1727). Egy másik módszenei furfuralból kiindulva állíthatjuk elő ezeket a vegyületeket. [F. Eloy és A. Deryckere (J. Het. Chem. 1971,8,57)]. A találmány szerinti eljárássá előállított termékek tisztítását úgy végezzük, hogy a hidrogénezés után kapott reakcióelegyhez valamilyen bázist (például ammónium-hidroxidot) adunk, ezt követően valamilyen szerves oldószerrel, például éterrel extrahálunk, az extraktumot bepároljuk, a kapott maradékot pedig valamilyen savval (például sósavval) feldolgozzuk, amikoris a termék savaddiciós só alakjában kikristályosodik. A terméket kiszűrése után etanolból átkristályosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sóit és kvaterner ammóniumszármazékait önmagában ismert módon állítjuk elő. A (IV) általános képletű piridiniumsók szintén új vegyületek. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 5<2-Klór-benzil) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] -piridin-hidroklorid (1. vegyület) előállítása 13,5 g (0,1 mól) tieno[3,2-c]piridin és 17,7 g 2-klór-benzil-klorid 150 ml acetonitrülel készült oldatát 4 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott szilárd maradék 5-(2-klórbenzil) -tieno f3,2-c]piridinium-klorid, amelynek olvadáspontja 166 °C (30. vegyület). A maradékot ezután 300 ml etanol és 100 ml víz elegyével felvesszük, majd az így kapott oldathoz hőmérsékletét szobahőmérsékleten tartva 20 g nátrium-bór-hidridet adunk kis adagokban. A reakcióelegyet ezután állandó sebességgel 12 órán át keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot vízzel felvesszük, és a vizes oldatot tömény sósavoldattal megsavanyítjuk a reagálatlan redukálószer elbontására. A reakcióelegyet ezután ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos konzisztenciájú maradékot 50 ml izopropanolban feloldjuk, majd az etanolos oldathoz sósavat adunk. 5 Szűrés és etanolból végzett átkristályosítás után 60%-os hozammal 5-(2-klór-benzil) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c]piridin-hidrokloridot kapunk 190 °C-on (Kofler-féle olvadáspont-meghatározó egységben mérve) olvadó kristályok alakjában. 10 2. páda 5-(4-Metoxi-benzil) -4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c]pi-15 ridin-hidroklorid (2. vegyület) előállítása Az 1. példában ismertetett módon 13,5 g (0,1 mól) tieno[3,2-c]piridin és 17,2 g (0,11 mól) 4-metoxi-benzil-klorid reagáltatása útján 71%-os hozammal a cím szerinti vegyület 214-216 °C-on megolvadó 20 kristáyait kapjuk. (Az olvadáspontot szintén Koflerféle olvadáspontmeghatározó egységben mértük. A továbbiakban az így meghatározott olvadáspontok után zárójelben a „Kofler-blokk" rövidítést alkámazzuk). 25 3. példa 5-(3,4,5-Trimetoxi-benzil) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno 30 [3,2-c]piridin-hidroklorid (3. vegyület) előállítása Az 1. példában ismertetett módon 13,5 g (0,1 mól) tieno-[3,2-c]piridin és 32,8 g (0,11 mól) 3,4,5--trimetoxi-benzil-klorid reagáltatása útján 79%-os hozammá a cím szerinti vegyület 200—205 °C-on 35 (Kofler-blokk) olvadó kristályát alítjuk elő. 4. példa 40 5<2-Hidroxi-2-fenil-etil) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,-2-c]-piridin-hidroklorid (4. vegyület) előálítása Az 1. példában ismertetett módon 13,5 gtieno[3,-2-c]-piridin és 19,9 g fenacil-bromid reagáltatása útján (a hidrogénezőszerként áká mázott nátrium-bór-hid-45 rid mennyiségét úgy választjuk meg, hogy az elegendő legyen mind a piridingyűrű, mind a fenacil-bromid karbonilcsoportjának —CHOH— csoporttá hidrogénezésére) a cím szerinti vegyület 164—166 °C-on (Kofler-blokk) olvadó kristáyát kapjuk 61%-os hozam-50 má. Anáóg módon az áábbi vegyületeket állítjuk elő; 5. vegyület: 5-(p-klór-benzil) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c ]pi-55 ridin-hidroklorid (olvadáspont: 240 °C); 6. vegyület: 5-(p-klór-benzil) 4,5,6,7-tetrahidro-furo- [3,2-c]piridm-hidroklorid (olvadáspont: 210 °C); 7. vegyület: 60 5-(3,5-dimetoxi-benzil) 4,5,6,7-tetrahidrotieno f3,2-c )piridin4iidroklorid (olvadáspont: 195 °C); 8. vegyület: 5-(3,4,5-trimetoxi-benzil) 4,5,6,7-tetrahidro-furo [3,2-c]piridin-hidroklorid (olvadáspont: 175 °C); 65 9. vegyület: 5 -(3 -metoxi-benzil) 4,5,6,7-tieno f3,2-c]piridin-hidroklorid (olvadáspont: 200 °C);