168474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív N-(1H-tetrazol-5-il)- kinaldamid származékok előállítására
3 168474 4 badulását a dinátrium -kromoglükátnál. A kísérletet DNP-tojásalbumin rendszeren végeztük (J. Exp. Med. > 12L 727 (1968.). Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá azok sóit vagy észtereit a gyógyszergyártásban használatos hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásává gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. E készítményekhez az (I) általános képletű vegyületeken kívül egyéb hatóanyagokat, például hörgőtághókat, antihisztamin-hatású anyagokat, nyugtatókat vagy szorongásgátlókat is adhatunk. A hatóanyagokat orálisan beadható készítményekké, példáultablettákká, kapszulákká, szirupokká vagy emulziókká alakíthatjuk. A hatóanyagokból a talámány szerint inhalációs készítményeket, például porokat vagy aeroszolos permeteket is előállíthatunk. Az aeroszolos készítményeket rendszerint atmoszférikusnál nagyobb nyomáson palackozzuk, és a palackokat előre meghatározott dózist kibocsátó adagoló szeleppel látjuk el. Az inhalációs készítmények vizes oldatok is lehetnek, amelyeket ködporlasztó segítségével adagolunk. Az (I) általános képletű vegyületek dózisa a beteg korától, testsúlyától és egészégi állapotától függően széles határok között változat. A hatóanyagokat orálisan általában 20-1500 mg-os dózisban adjuk be, míg inhalációs készítmények esetén rendszerint 1—20 mg-os dózist alkalmazunk. Szükség esetén a hatóanyagot naponta többször adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű kinaldinsav-származékokat — ahol Ri, Ra és R 3 jelentése a fenti —5-amino- tetarzollal kondenzálunk. A reakciót a peptid-kémiábn általánosan alkalmazott kondenzálószerek jelenlétében hajthatjuk végre. Kondenzálószerként például N,N'-karbonü- diimidazolt, vagy N- etoxikarbonil-2- etoxi- 1,2-dihidro-kinolint alkalmazhatunk aprotikus oldószeben, például tetrahidrofuránban vagy dimetüformamidban. A reakcióelegyet szükség esetén melegíthetjük. A (II) általános képletű savakat reakcióképes származékaik például vegyes anhidridjeik vagy halogéenidjeik formájában is alkalmazhatjuk. Ha a reakcióban a (II) általános képletű savak valamely halogenidjéből indulunk ki, a reakciót aprotikus közegben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezhetjük, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakciót vizes közegben, savmegkötőszer, például tercier szerves bázis (így piridin vagy trietilamin) vagy alkálifém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát (így nátrium-karbonát vagy -hidrogénkarbonát) jelenlétében hajtjuk végre. , A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy a kinolin-kémiában szokásos ismert módszrekkel állíthatók elő. Az R1-R3 csoportokat maguk a kiindulási anyagok is tartalmazhatják, e csoportok azonban a szintézis tetszés szerinti szakaszában utólag is beépíthetők a molekulába. Az Rj _R3 csoportok utólagos kialakítási módjait a példákban részletesen ismertetjük. Egy különösen előnyös eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű hidroxikinaldinsav-észterekből állíthatjuk elő — ahol Ra és R3 jelentése a fenti, és R7 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. A reakciót az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az első lépésben a (III) áltaános képletű észtert a megfelelő (IV) áltaános képletű halogén-származékká alakítjuk - ahol Ra' R3 , és R 7 jelentése a fenti, és Ha halogénatomot jelent. A reakcióban például foszforoxikloridot használhatunk fel; ekkor a megfelelő klórvegyületekhez jutunk. A (IV) általános képletű vegyületek aktív halogénatomját ezután nukleofil 5 reakcióban amino- vagy alkoxi-csoportra cserélhetjük, és így az (V) általános képletű vegyületekhez jutunk - ahol R2 és R 3 jelentése a fenti, X az Rí jelentésénél felsorolt adott esetben szubsztituált amino- vagy alkoxi-, csoportokat jelenti, és R7 jelentése 10 rövidszénláncú alku-csoport. A nukleofil szubsztitúciós reakciót általában megnövelt hőmérsékleten, adott esetben oldószer (például N-metil-pirrolidon, metanol, stb.) jelenlétében hajtjuk végre. Az így kapott (V) általános képletű észtereket ezután pél-15 dául vizes lúgoldatban melegítve a megfelelő savakká hidrolizálhatjuk. Az Rt, Ra és/vagy R 3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű savakat ismert ákflezési reakciókkal, Rí Ra és/vagy R 3 helyén rövidszén-20 láncú alkoxi-csoportot tartalmazó éter-származékaikká alakíthatjuk. Amint közöltük, az Rt helyén álló rövidszénláncú alkoxi-csoport szubsztituált is lehet. Alkilezőszerként például a megfelelő halogenideket alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen oldó-25 szerben, például 2-butanonban vagy dimetüformamidban, bázis, célszerűen vízmentes alkálifémkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek Ri-R3 csopontjait kívánt esetben más R! - R3 csoportokká ala-30 kíthatjuk. így például az Rí helyén álló reakcióképes halogénatomot —adott esetben szubsztituált amino-cso portra cserélhetjük. Az ilyen típusú szubsztitúciós reakciókat rendszerint megnövelt hőmérsékleten, adott esetben oldószer, például víz vagy metanol jelenlétében 35 végezzük. Az R! helyén benziloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket katalitikus hidrogénezéssel, például palládiumoxid/csontszén katalizátor jelenlétében debenzüezhetjük, és így az RÍ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó származékokhoz 40 jutunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 45 1. példa N- (lH-tetrazol-5-il)- kínaidamid. 50 1,1 g kinaldaninsav 50 ml tetrahidrofurán és 5 ml dimetilformamid elegyével készített oldatához 1 g NJí'-karbonil-diimidazol 40 ml tetrahidrofurán és 5 ml dimetilformamid elegyével készített oldatát adjuk. 3 óra elteltével az elegyhez 0,65 g 5-amino-tetrazolt 55 adunk 30 ml dimetüformamidban oldva, és a kapott oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot vízzel eldörzsöljük. 258 C°-on Rn bomlás közben olvadó szüárd N-(lH-tetrazol-5-ü)kinaldamidot kapunk. Hozam: 17%. 2. példa 65 4-Klór- N-(lH-tetrazol-5-ü> kinaldamid. 5,7 g 4-klór-kinaldinsav és 4 ml tionÜklorid 100 ml 2
