168474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív N-(1H-tetrazol-5-il)- kinaldamid származékok előállítására

5 168474 6 vízmentes benzollal készített oldatát 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A benzolt és a tionilklorid fölöslegét lepároljuk, és a maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. 104-106 C°-on olvadó 4-klór- kinaldoilkoridot kapunk. Ha a fenti eljárásban 4,7-diklór- kinaldinsavból, illetve 6-n-butil- 4-klór- kinaldinsavból indulunk ki, 4,7-diklór- kinaldoilkloridot (op.: 120,5 C°), illetve 6-n-butü-4-klór- kinádoilkloridot (op.: 95-98,5 C°) kapunk. 0,46 g 5-amino-tetrazol és 0,73 ml trietilamin 25 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát keverés közben 35 C°-ra melegítjük, és az elegyhez 1 g 4-klórkinaldoilklorid 15 írd dioxánnal készített oldatát adjuk. A kivált 4-klór- N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamidot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 305 C°-on olvad bomlás közben. Hozam: 91%. Ha a fenti eljárásban 6-n-butfl-4-klór-kinaldoil-kloridból indulunk ki, 6-n-butil-4-klór-N-nH- tetrazol-5--il)- kinaldamidot kapunk: op.: 275 C . Hozam: 53%. Ha a fenti eljárásban 4,7-diklór-kinaldoükloridból indulunk ki, 52%-os hozammá 4,7-diklór- N-(lH-tetrazol- 5-il)-kinaldamidot kapunk. 3. példa 4- (2-Hidroxi-etilamino)- N-(lH-tetrazol-5-Ü)- kinaldamid. 0,8 g 4-klór- N-(lH-tetrazol-5-il)-kinaldamid, 25 ml 2-amino-etanol és 10 ml víz elegyét 3 órán át 100 C°-on tartjuk. Az elegyhez 3,5 ml 2n, vizes nátriumhidroxid-oldatot és 100 ml acetont adunk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd vízben oldjuk. Az oldatot híg sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük és vízből kristáyosítjuk. 244 C°-on bomlás közben olvadó 4-(2-hidroxi-etüamino)-N-(1H- tetrazol-5-il)- kinaldamidot kapunk. Hozam: 54%. A termék nátriumsóját a következőképpen állítjuk elő: 1 g 4-(2-hidroxi-etiiamino)-N-(lH-tetrazol-5-ü)- kinaldamid 20 ml vízzel készített szuszpenziójához 5n vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk. Amikor a szilárd anyag feloldódik (pH 10,5), az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk, és az oldatot 40 ml etilacetáttá hígítjuk. A kivált kristályos szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 225-228 C°-on olvadó nátriumsót kapunk. Hozam: 60%. 4. példa 4-(3- Hidroxi-propilamino-N-(lH-tetrazol-5-il)-kinádamid. 0,5 g 4-klór-N-(lH-tetrazol-5-il> kinádamid, 10 ml 3-amino-propan-l-ol és 2 ml víz elegyét 6 órán át 100 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 13 ml tömény vizes sósavoldatot adunk hozzá, és a szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd anyag vizes szuszpenziójába pH = 10 eléréséig 2n, vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk, majd az elegyhez pH = 4 eléréséig jégecetet adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 244—245 C°-on bomlás közben olvadó 4-(3-hidroxi-propilamino)- N-(lH-tetrazol-5-il)kinaldamidot kapunk. Hozam: 72%. 5. példa 4-(/2-Hidroxi- etil/-metilamino)- N-(lH-tetrazol-5-il)-kinádamid-hidroklorid. 5 0,6 g 4-klór-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinádamid, 5 ml 2-metilamino-etanol és 2 ml víz elegyét 18 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd az elegyet lehűtjük. Az elegyet sósavoldattá pH ^ 1 értékre savanyítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és híg sósavoldatból 10 kristályosítjuk. 205 C°-on bomlás közben olvadó 4-(2-bJdroxi-etil/-metilamino)- N-(lH-tetrazol-5-ü)- kinádamid-hidrokloriodt kapunk. Hozam: 40%. Ha a fenti eljárásban 4-klór-N-(lH-tetrazol-5-il)kinádamidból (a 2. példa szerint kapott termék) és 15 3-amino-l,2- propándiolból indulunk ki, 264 C -on bomlás közben olvadó 4-(2,3-dihidroxi- propilamino)N-(1H- tetrazol-5-il)- kmaldamid-hidrokloridot kapunk. Hozam: 18%. 20 6. példa 4-Morfolino-N-(lH-tetrazol-5-ü)-kinádamid. 1 g 4-klór- N-(lH-tetrazol-5-il)- kinádamid, 1,5 g 2g morfolin és 1,5 ml víz elegyét 16 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet sósavoldattá megsavanyítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, és 20 ml 5%-os, vizes dimetilaminoetanol-oldatban forrón oldjuk. Az oldathoz 1 ml jégecetet adunk, a kivált szilárd anyagot on leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 88 C°-on bomlás közben olvadó 4-morfolino-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinádamidot kapunk. Hozam: 53%. Ha a fenti eljárásban morfolin helyett 2-metoxietilamint használunk 260 C°-on bomlás közben olva-35 dó 4-(2-metoxi-etilarnino-)-N-(lH-tetrazol-5-il>kinád amidot kapunk. Hozam: 63%. 7. példa 40 4-(2-Anúno-etilamino>N<lH-tetrazol-5-il>kinádamid-hidroklorid 1,4 g 4-klór-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinádamid és 6 ml etiléndiamin elegyét 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd az elegyet lehűtjük, és 30 ml 5 n vizes 45 sósavoldatot adunk hozzá. A szilárd anyagot leszűrjük, és vizes dimeülformamidból kristáyosítjuk. 252 C°-on olvadó 4r(2-amino-etilamino)-N- (lH-tetrazol-5-ü)- kinádamid-hidrokloridot kapunk. Hozam: 54%. Ha a fenti eljárásban NJSIJÍ-trimetil-etfléndiamin-50 ból és 4-klór-N-QH-tetrazol-5-ü)- kinádamidból indulunk ki, 126 C -on bomlás közben olvadó 4-(/2-dimetilamino-etil/-metilamino)- N-( lH-tetrazol-5-il)-kinádamid-dihidrokloridot kapunk. Hozam: 39%. 55 8. példa 4-(2-Dimetilamino-etilamino>N-(lH-tetrazol-5-il)kinádamid-dihidroklorid. 60 0,3 g 4-klór-N-(lH-tetrazol-5-ü> kinádamid, 6 ml N,N-dimetü-etiléndiamin és 2 ml víz elegyét 8 órán át 100 C°-on tartjuk. Az N,N-<hmetfl-etfléndiamin fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradé-65 kot vizes sósavoldattá pH = l-re savanyítjuk. A szilárd anyagot 5 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz pH = 4 eléréséig 2n, vizes nátriumhidroxid-oldatot 3