168452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok előállítására
3 168452 4 Vegyület Szimpatikus receptor-blokkoló hatás nyitott mellkasú kutyánál (propranolol-1) DPC DPI DDE 22. példa 37. példa 35. példa Propranolol Practolol 2 15 2 1 0,5 1,5 15 3 1 0,7 4 8 0,8 1 0,08 Megjegyzés: a vizsgált vegyületeknek a szimpatikus ingerfelvevő-készülékekre kifejtett gátló hatását nyitott mellkasú kutyáknál a következőképpen határozzuk meg: A kutyákat nátrium-pentebarbitállal altatjuk (30—40 mg/kg intravénásán). A szívműködés ütemét, a szívizom összehúzódóképességét és a vérnyomást NIHON KODÉN RM—150 Polygraph segítségével mérjük. Meghatározzuk a vizsgált vegyületek gátló (depresszív) hatását a negyedórás időközökben i. v. injiciált izoproterenollal kiváltott pozitív kronotrópiára (DPC), pozitív inotrópiára (DPI) és depresszív hatásra (DDE). (Kronotrópia: szívműködés gyorsaságát befolyásoló hatás; inotrópia: a szív szisztolés összehúzódásának erejére irányuló hatás.) 10 15 20 25 2. táblázat 30 Vegyület Heveny mérgezőképesség LD50 (mg/kg) 22. példa 37. példa 35. példa Propranolol 46 86 60 23 Megjegyzés: az intravénás LD50 meghatározása hím egereken történt. A találmány szerint az I általános képletű tiazolszármazékokat — ahol R1; R 2 , R 3 és R 4 a fentebb megadott jelentésű — úgy állítjuk elő, hogy II általános képletű tiazolszármazékokat — ahol Rx és R 2 a fentebb megadott jelentésű és A c vagy d (ahol X halogénatom) képletű csoportot jelent — HNR3R 4 (III általános képletű) aminnal — ahol R3 és R 4 a fentebb megadott jelentésű — reagáltatunk. Közelebbről az I általános képletű tiazolszármazékok előállítása céljából a II általános képletű tiazolszármazékokat III általános képletű aminnal reagáltatjuk leforrasztott csőben, 30—150 °C közötti hőmérsékleten, vagy szerves oldószer (például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, szek-butanol, terc-butanol, dioxán, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, aceton), vagy víz/szerves oldószer (például víz/metanol, víz/etanol, víz/n-propanol, víz/izopropanol, víz/n-butanol, víz/izobutanol, víz/szek-butanol, víz/terc-butanol) jelenlétében, 30— 150 °C-ra melegítve. Előnyösen a reakciót visszafolyatás közben, alkoholos oldatban hajtjuk végre. A reakcióhoz Ha általános képletű — ahol Rx és R 2 a fentebb megadott jelentésű — és IIb általános képletű — ahol Rv R 2 és X a fentebb 1. táblázat megadott jelentésű — vegyületek elegyét használhatjuk. Mégis előnyösebb, ha az I általános képletű tiazolszármazékokat IIb általános képletű halohidrinszármazékokból és III általános képletű aminból kiindulva állítjuk elő, mert ha Ha általános képletű propoxidszármazékokat reagáltatunk III általános képletű aminnal, gyakran polimerizált termékek képződnek. Melléktermékek — például polimerizációs termékek — keletkezésének a megakadályozása céljából ezt a reakciót előnyösen nitrogéngáz-atmoszférában hajtjuk végre. A reakcióhoz előnyösen feleslegben levő III általános képletű amint használunk, de a reakció a III általános képletű amin és a II általános képletű vegyület ekvivalens mennyiségeivel is végrehajtható. Az így kapott tiazolszármazékok és sóik szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatók, így extrakció, átkristályosítás, újrakicsapás, oszlopkromatográfia vagy aktív szenes kezelés útján és szokásos eljárásokkal alakíthatók át gyógyszereszetileg elfogadható sókká szervetlen vagy szerves savak (például sósav, kénsav, foszforsav, borkősav, mandulasav, citromsav) segítségével. II általános képletű 2-(2',3'-epoxi-propil-tio)-tiazolszármazékok és IIb általános képletű 2-(3'-klór-2'-hidroxi-propil-tio)-tiazol-származékok IV általános képletű 2-merkapto-tiazol-származékok — ahol Rt és R 2 a fentebb megadott jelentésű — és V általános képletű epiklórhidrin reakciója útján állíthatók elő (1. reakcióvázlat). Ehhez a IV általános képletű 2-merkapto-tiazol-származékok egy VI általános képletű halogénketon — ahol Rx és R 2 a fentebb megadott jelentésű és Y halogénatom — és egy VII általános képletű ditiokarbamidsav — ahol R6 előnyösen nitrogén-, kálium-, ammó-35 niumion, kisszénatomszámú alkil- és acilcsoport — reakciójával állíthatók elő - 10°Cés 140 °C között, víz vagy szerves oldószer (például alkohol, szénhidrogén, éter, etil-acetát, tetrahidrofurán és dioxán) jelenlétében. Előnyösen a VI általános képletű halogénketont hűtés 40 közben adjuk hozzá a ditiokarbamidsav-származékokhoz és a reakció végbemenetelét visszafolyatással biztosítjuk. A IV általános képletű közbenső vegyületek közül a VIII általános képletű 2-merkapto-tiazol-származékok 45 — ahol R7 nitro-, acil-amino-, ciano-, kisszénatomszámú alkil-amino-karbonil-, kisszénatomszámú alkoxi-karbonil-, kisszénatomszámú alkil-karbonil- vagy hidrazino-karbonil-csoportot és Rg hidrogénatomot, cianovagy kisszénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoportot 50 és X oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot jelent — új vegyületek. E vegyületek Villa általános képletű karbamoilszármazékai (R7 vagy R 8 = karbamoilcsoport) és VlIIb általános képletű karboxiszármazékai (R7 vagy R 8 = kar-55 boxilcsoport) is magas kitermeléssel állíthatók elő a megfelelő VIIIc általános képletű cianoszármazékok (R7 vagy R8 = cianocsoport) hidrolízisével (2. reakcióvázlat). További VlIIb általános képletű karboxiszármazékok (R7 vagy R 8 = karboxilcsoport) állíthatók elő magas 60 kitermeléssel a Vilid általános képletű észterszármazékaik (R7 vagy R 8 = alkoxi-karbonil-csoport) hidrolízise útján (3. reakcióvázlat). A találmány részletes ismertetésére szolgálnak a következő példák, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét 65 korlátoznák. 2
