168436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pleuromutilinek előállítására
168436 Az R3 , R 1 /, R s , illetve R J | jelű szubsztituensekben levő kevés szénatomos acil-oxi-csoport előnyösen 1-4 szénatomos, és célszerűen acetilcsoportot jelent. R3 , R 1 ^, R 5 , illetve R 1 ! acil-oxi-alkil- vagy benzil-oxialkil-csoport jelentése esetén a kevés szénatomos alkilcsoportok előnyösen 1-4, célszerűen 2 szénatomosak. Az n értéke előnyösen 2 vagy 3. Az I általános képletű új vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós és kvaterner sóik csekély toxicitás mellett értékes biológiai, elsősorban mikroba ellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezért gyógyszerként használhatók. Baktériumokkal szemben gátló hatást fejtenek ki, amint azt különböző baktérium törzsekkel in vitro agarlemezen, és in vivo egereken végzett vizsgálatok bizonyították. A gátlóhatást körülbelül 0,002-5 /x/ml koncentrációtól tapasztaltuk. Megállapítottuk, hogy mikoplazmákkal szemben is gátlóhatásuk van, amely körülbelül 0,008-2,5 //g/ml koncentráció fölött mutatkozott. Fentiek alapján a találmány szerinti vegyü-10 15 letek baktérium ellenes hatású antibiotikumként használhatók. Az I általános képletű vegyületeket és adott esetben vízoldható fiziológiailag elfogadható sóikat gyógyszerként magukban vagy alkalmas gyógyszerkészítményekké a szokásos szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal feldolgozva alkalmazhatjuk. Például kapszulák, injekciós és csepegtető készítmények hatóanyagaként használhatók, amelyek optimális vérszint elérésére kielégítő mennyiségű hatásos vegyületet tartalmaznak, így kapszulánként körülbelül 10—500 mg-ot. A találmány szerinti vegyületeket ezen kívül kiválóan használhatjuk tápszerkeverékek és ivóvíz adalékanyagaként. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek a Mycoplasma nembeli mikroorganizmusok fejlődését gátló hatását a következő táblázatban 20 ismertetjük. Példa Legkisebb gátló koncentráció, mg/ml 3 4 5 1. 1,56 0,31 0,019 3,125 15,625 0,97 _ 2. 1,25 0,39 0,156 6,25 15,6 1,9 — 4. 15,625 5 2,5 31,25 500 3,125 12,5 5. -0,97 7,81 — 0,97 7,81 6. 0,312 0,625 0,039 3,125 15,6 0,195 0,78 17. 15,6 3,125 0,078 12,5 250 7,81 15,6 18. 62,5 5 1,25 31,25 500 12,5 25 1. M. hominis II; 2. M. bovigenitalium; 3. M.g ;allisepticum; 4. M. sp. ISRi; 5. M. laidlawii; 6. M. hominis I; 7. M. hyorhinis. Akut toxicitás: Példa perórálisan DLS0 , mg/kg szubkután 477,9 620,6 197,5 256,0 A 2 035 814 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat pleuromutilin-zsírsavésztereket és a 14-dezoxi-14-acetoximutilint ismerteti. Ezeket a pleuromutilin-származékokat enzimes úton, egy Clitopilus fajú mikroorganizmus tenyésztésével vagy alkalmas táptalajon való enzimes acetilezéssel állítják elő. A jelen találmány szerint különféle kémiai eljárásokkal állíthatók elő a fent említett pleuromutüinektől szerkezetileg lényegesen különböző pleuromutilinszármazékok. A Hlb általános képletű kiindulási vegyületek -ebben a képletben R6 a fenti jelentésű - ismertek. (2 036 027 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). A IIIc általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R6 a fenti jelentésű — úgy állíthatjuk elő, hogy a) a VIII képletű vegyületet (250 770 számú osztrák szabadalmi leírás valamely IX általános képletű vegyülettel - ebben a képletben A és R6 a fenti jelentésűek — reagáltatjuk, vagy b) valamely Hlb általános képletű vegyületet redukálunk. Az a) eljárásváltozatot iners oldószerben, például 40 aromás szénhidrogénben, mint a toluol, benzol stb., előnyösen egyidejűleg savmegkötő szerként ható oldószerben, például piridinben végezhetjük. A IX általános képletű vegyületként például p-toluolszulfokloridot használhatunk. A reakciót például —15 és —10 °C 45 között végezhetjük, és 2-4 óra hosszat tart. A Hlb általános képletű vegyületnek a b) eljárásváltozat szerinti hidrogénezését célszerűen hidrogénnel hidrogénező katalizátor, például palládium vagy platinaszén katalizátor jelenlétében, iners oldószer-50 ben, például etil-acetátban és szobahőmérsékleten végezzük. A Illa általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely III általános képletű vegyületet valamely X általános képletű 55 vegyülettel - ebben a képletben Y és Z a fenti jelentésűek, és Me alkáliatomot jelent — reagáltatunk. Az eljárást például úgy-^végezzük, hogy valamely III általános képletű vegyületet iners, vízzel elegyedő oldószerben, például kevés szénatomos alifás keton-60 ban, mint az aceton vagy metil-etil-keton, vagy kevés szénatomos alkoholban, mint a metanol vagy etanol, adott esetben víz vagy vízzel nem elegyedő iners szerves oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében 20-60 C°-on, előnyösen 20-50 C°-on reagálta-65 tunk valamely X általános képletű vegyülettel. 3
