168436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pleuromutilinek előállítására

7 168436 8 A IVa általános képletű vegyületek - ebben a képletben n, R* és R^ a fenti jelentésűek - úgy állíthatók elő, hogy valamely VI általános képletű vegyületet tiokarbamiddal reagáltatunk, majd a kapott komplexet lúgosán hidrolizáljuk. A IVb általános képletű vegyületek - ebben a képletben R' ésR| a fenti jelentésűek-valamely XI általános képletű vegyületnek - ebben a képletben R\ és R\ a fenti jelentésűek - etilén-szulfiddal való reakciójával állíthatók elő. A IVc általános képletű vegyületek — ebben a képletben R\ , R\, n, Z és Y a fenti jelentésűek -előállítására valamely VI általános képletű vegyületet reagáltatunk valamely Xa általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Z, Y és Me a fenti jelentésűek -. Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek előállítását nem írtuk le, ismertek vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 14-Dezoxi - 14-[2-dimetilaminoetU)-tioacetoxi]-muti-lin-hidroklorid [a) eljárásváltozat]. 1,40 g nátriumnak 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához nitrogéngáz alatt részletekben foszfor-pentoxidon szárított 2,70 g dimetil-amino-etántiol-hidrokloridot adunk. Ezután melegítés közben 30 ml etil-metil-ketonban feloldunk 10,60 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi-mutilint, és keverés közben a fenti oldathoz csepegtetjük. A reakciókeveréket 4 óra hosszat szobahőmérsékleten és 30 percig 50-55°on keverjük. Ezután majdnem szárazra bepároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, és a terméket három ízben 2 n sósavval kirázva hidroklorid alakjában a vizes fázisba visszük. Ebből a bázist a pH-értékének nátrium-hidroxid-oldattal 11-re való beállítása után ismét etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot 2 ízben vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A hidrokloridot metanolos sósavval vákuumban való bepárlással végy metilén-kloridban való oldással egyenértéknyi mennyiségű éteres sósav hozzáadásával és vákuumban való bepárlással állítjuk elő. Káliumhidroxidon való szárítás után a lágyuláspontja 95°. A trimetil-ammónium-jodid-származék előállítására 870 mg 14-dezoxi-14-[(2-dimetilaminoetü)-tioacetoxi]-mutilint 15 ml metanolban 3 ml metil-jodiddal 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldatot erősen bepároljuk, zavarosodásig étert adunk hozzá, és erősen hűtjük. A további éter hozzáadására teljessé váló csapadékot leszívatjuk, éterrel alaposan mossuk, és foszfor-pentoxidon szárítjuk. Lágyuláspontja 150-160 °C. A trimetil-ammónium-klorid-származék előállítására 120 g anioncserélő gyantával (kloridforma, szemcseméret: 0,15-0,3 mm) töltött ioncserélő oszlopot desztillált vízzel mosunk, amíg az eluátumban már nem mutatható ki klorid. Ezután szárazra leszívatjuk, metanol és metilén-klorid4:l arányú elegyével 3 ízben feliszapoljuk és mossuk. 35 g trimetil-ammónium-jodid-származékot feloldunk 300 ml fenti oldószerelegyben, és lassan átcsepegtetjük a fenti ioncserélő oszlopon. Az oldószer elpárologtatása után a trimetil-ammónium-klorid-származékot kapjuk (jód-5 tartalma < 0,2%). A trimetil-ammónium-jodid-származéktól eltérően vízben könnyen oldódik. Olvadáspontja 146-150°. 2. példa 10 14 - Dezoxi -14-[(2-piperidinoetil)-tioacetoxi]mutilinhidroklorid [a) eljárásváltozat]. 0,63 g nátriumot feloldunk 50 ml vízmentes etanolban, és nitrogéngáz alatt az etilát oldathoz részletekben 2,17 g piperidino-etántiol-hidrokloridot 15 adunk, majd hozzácsepegtetjük 6,4 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi-mutilin 30 ml etil-metil-ketonnal készült oldatát. Négy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A feldolgozást az 1. példában leirt módon végezzük. A nyersterméket kovasavgélen metanol és 20 kloroform 2:1 arányú elegyével kromatografálva tisztítjuk, és metanolos sósavval átalakítjuk hidrokloriddá, amelyet éterrel eldörzsölünk, majd szárítunk. Lágyuláspontja 88-92°. 25 3. példa 14 - Dezoxi - 14-[2-dietilaminoetil)-tioacetoxi]-dihidromutilin-hidroklorid [a) eljárásváltozat]. 5,35 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-dihidromutilint feloldunk 15 ml meleg etil-metil-ketonban, majd 30 nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 1,70 g dietil-amino-etántiol-hidrokloridnak 650 mg nátriumból és 25 ml vízmentes etanolból készült nátrium-etilát-oldattal előállított és alaposan kevert oldatához. Négy óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 30 percig 35 50—55°-on keverjük, és végül az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A hidroklorid lágyuláspontja 45-48°. Az 1. példával analóg módon eljárva állíthatjuk elő 40 a dietil-metil-ammónium-jodid-származékot. Lágyuláspontja 115-118°. 4. példa 14-Dezoxi-14-[(2-dietilaminoetü)-tioacetoxi]mutilin-45 hidroklorid [a) eljárásváltozat]. 1,30 g nátriumot feloldunk '50 ml vízmentes etanolban. A kapott oldathoz nitrogéngáz alatt részletekben hozzáadunk foszfor-pentoxidon szárított 3,40 g finoman porított dietil-amino-etántiol-hidroklori-50 dot. Ezután keverés közben hozzácsepegtetjük 10,60 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutilinnak 30 ml etil-metil-ketonnal készült oldatát. Még 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig 50—55°-on tartjuk, és majdnem szárazra bepároljuk. 55 A maradékot etil-acetátban oldjuk, és ebből 3 részlet 2 n sósavval extraháljuk a bázist. A vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal 11 pH-értékre lúgosítjuk, és a bázist ebből etil-acetáttal kioldjuk. Az etil-acetátos réteget ezután 2 ízben vízzel mossuk, nátrium-szulfá-60 ton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a hidrokloridot (lágyuláspontja 100° körül), és dietil-metilammónium-jodid-származékot (lágyuláspontja 100 — 65 115°). 4