168436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pleuromutilinek előállítására
3 168436 4 nos képletű vegyülettel — ebben a képletben n, X , R2 és R3 a fenti jelentésűek — reagáltatunk, vagy b) az Ib általános képletű pleuromutilinek előállítására — ebben a képletben R1} n, R 2 és R\ a fenti jelentésűek, és X 11 =N—R4 általános képletű csoportot jelent (ebben a képletben R4 hidrogénatomot vagy II általános képletű csoportot jelent) -, vagy az Ib' általános képletű pleuromutilinek előállítására - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű, n' értéke 2, R^ jelentése azonos R\ jelentésével, és kevés szénatomos alkil- vagy kevés szénatomos hidroxi-alkilcsoportot jelent, 3?n =N-R 8 általános képletű csoportot jelent, és R^1 Rg-cal együtt a két nitrogénatom között etilénláncot alkot — valamely III általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí és R6 a fenti jelentésűek - valamely V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben n, R2 és R 3 a fenti jelentésűek - vagy valamely Va általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R1 } a fenti jelentésű — reagáltatunk, vagy c) az Ic általános képletű pleuromutilinek előállítására — ebben a képletben Rí, n, R2 , R 3 , Y és Z a fenti jelentésűek — valamely Illa általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj, Y és Z a fenti jelentésűek — valamely VI általános képletű vegyülettel - ebben a képletben n, R2 és R3 a fenti jelentésűek, és A egy reakcióképes észter savmaradékát jelenti - reagáltatunk, vagy d) az Id általános képletű pleuromutilinek előállítására — ebben a képletben Rí és n a fenti jelentésűek, XIV kénatomot vagy [a] vagy =N—R» általános képletű csoportot jelent (ebben a két képletben Y, Z és R4 a fenti jelentésűek), és R 1 ' 1 és R 3 nitrogénatommal együtt piperazinilcsoportot alkotnak, amelynek második nitrogénatomja R" csoporttal szubsztituált (Rj jelentése kevés szénatomos kevés szénatomos alkanoiloxi-aljdl- vagy benzoiloxi (kevés szénatomos) alkilcsoport) —, vagy az Id' általános képletű pleuromutilinek előállítására - ebben a képletben Rl5 X 111 és R^ a fenti jelentésűek, R 3 jelentése azonos R1} jelentésével, és kevés szénatomos alkanoiloxi-alkil- vagy benzoiloxi(kevés szénatomos) alkilcsoportot jelent — valamely le általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí, n és XIV a fenti jelentésűek, és R 2 V és R3 a nitrogénatommal együtt piperazinilcsoportot alkotnak, amelynek második nitrogénatomja R s csoporttal szubsztituált (R | kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot jelent) — vagy valamely le' általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rj, n', X111 és R* 2 a fenti jelentésűek, és R 3 azonos R1 s 1 -mai, és kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot jelent - valamely VII általános képletű vegyülettel -ebben a képletben B alkoxi-karbonil-, klór-, illetve bróm-formil-csoportot vagy R7— CO—O—CO— általános képletű csoportot és R7 kevés szénatomos alkilvágy fenilcsoportot jelent — reagáltatunk, és a kapott I általános képletű pleuromutilineket kívánt esetben átalakítjuk savaddíciós vagy kvaterner sóikká. Az a) eljárásváltozatot például úgy végezhetjük, hogy nátriumnak vízmentes kevés szénatomos alkohollal, például etanollal készült oldatában a IV általános képletű vegyület savaddíciós sóját, például hidrogén-halogenidjét vagy a szabad bázist feloldjuk. Ezután ehhez az oldathoz hozzáadjuk a III általános képletű vegyület iners oldószerrel, például alifás ketonnal, mjnt az etil-metil-keton vagy aceton, készült oldatát. A reakciót előnyösen szobahőmérsék-5 let és a reakciókeverék forráspontja között, célszerűen 25 és 55 CC között végezzük, és 2—12 óra hosszat tart. A kitermelés 65-98%. A b) eljárásváltozatot úgy végezhetjük, hogy a III általános képletű vegyület iners oldószerrel, például 10 kevés szénatomos alifás ketonnal, mint az etü-metilketon vagy aceton, készült oldatát hozzáadjuk az V vagy Va általános képletű vegyülethez. A reakciókeverékhez előnyösen savmegkötőszert, például tercier bázist, mint trietil-amin vagy piridin, adunk, és a 15 reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forráspontján végezzük. A reakció általában több óra hosszat tart, de célszerűen 6—12 óra alatt lejátszódik. Primer aminokkal, azaz V általános képletű vegyületekkél való reakció során a reakció-20 körülményektől (a reagáló anyagok mólaránya, reakcióhőmérséklet és -idő, a reagensek minősége és hozzáadása stb.) függően túlnyomórészt az V általános képletű vegyület 1 móljának III általános képletű vegyület 1 vagy 2 móljával képződött kondenzációs 25 terméket kapjuk, azaz olyan Ib általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyek képletében 1:1 mólarány esetén R4 hidrogénatomot, illetve 1:2 mólarány esetén R4 II általános képletű csoportot jelent. A két kondenzációs termék esetleges keverékét 30 ismert módon szétválaszthatjuk. A bi eljárásváltozat kitermelése 50-90%, a b2 eljárásváltozaté 60-95%. A c) eljárásváltozatot például úgy végezhetjük, hogy a Illa általános képletű vegyületet iners oldószerben, például alifás ketonban, mint az etil-metil-35 keton, vagy kevés szénatomos alkoholban, mint a metanol vagy etanol, feloldjuk, majd hozzáadjuk a VI általános képletű vegyületet, és a reakciókeveréket adott esetben bázis, például alkáli-karbonát, mint a kálium-karbonát, jelenlétében reagálni hagyjuk. A 40 reakció előnyösen szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja között játszódik le, és időtartama például 2-20 óra. A kitermelés 40-80%. A d) eljárásváltozatot például úgy végezhetjük, hogy az le vagy le' általános képletű vegyületet 45 oldószerben a VII általános képletű savszármazékkal egy ideig reagáltatjuk. Előnyösen magát a savszármazékot is használhatjuk oldószerként, vagy iners oldószerrel, például klórszénhidrogénnel, mint a diklórmetán, készült keverékét is. A reakcióterméket a 50 reakciókeverékből ismert módon elválaszthatjuk, és adott esetben tisztíthatjuk. A kitermelés 50-90%. Az I általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk savaddíciós sóikká, és viszont. Az I általános képletű vegyületekből ismert módon 55 előállíthatjuk a megfelelő kvaterner sókat. Az R2 -vei és R3 -mai, illetve R2 -vei és R3 -mal jelölt alkilcsoportok előnyösen 1—6, célszerűen 1—4 szénatomosak; az Rs-tel, illetve R|-tel és R^-mal jelölt kevés szénatomos alkilcsoportok előnyösen 1—5, 60 célszerűen 1-3 szénatomosak. Ha R2 és R 3 , illetve R2 és R3 a nítrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkotnak, akkor ez előnyösen 5—7 tagú. Ha R3 , R^ 1 R V 3 J , Rs , R'S és Rn j kevés szénatomos hidroxi-alkil-csopörtot jelentenek, akkor előnyösen 65 1—4, célszerűen 2 szénatomosak. 2
