168435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2-dimetil- 1-oxo-6-triklóracetilamino-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
9 168435 10 ket 100 ml kloroformban oldjuk, és 300 ml dietil-éter hozzáadásával kristályosítva fehér szilárd anyagként 51 g l-(/3-oxi)-6-(j3-fenil-acetilamino)-penicillánsav-pmetoxi-benzilésztert kapunk. A vegyület jellemzői: , Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloroformban): 1,05 (s, 3H) -CH3 ; 1,65 (s, 3H) -CH 3 ; 3,56 (s, 2H) -CH2 CO-; 3,80 (s, 3H) -OCH 3 ; 4,60 (s, 1H) -H a 3-helyzetben; 4,93 (d, J = 5, 1H) -H az 5-helyzetben; 5,06 és 5,22 (AB, J = 12,2H) -COOCH2 -; 5,98 (dd, J = 5 és 10, 1H) -H a 6-helyzetben; 7,1 (d, J = 10, ÍH) -NH-; 6,9 és 7,30 (AB, J = 9,4H) -C6 H 4 -7,32(s,5H)C6 H s -. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3395, 1680, 1510: amid; 1798: 0-laktám karbonüja; 1745,1200: észter; 2828,1245,1030,820: p-metoxifenil-csoport; 1030: szulfoxid; 1390, 1368,: gem-dimetil-csoport. 5. példa l-(/3-öxo)-6-03-triklór-acetilamino)-penicillánsav-(lmetoxi-benzilészterből 7-ADCA-t a következőképpen állíthatunk elő: a) 4,97 g l-(ß-oxo)-6-0J-triklor-acetüamino)-penicillánsav-p-metoxi-benzilészter, 0,16 ml piridin és 0,136 ml 85%-os ortofoszforsav keverékének 400 ml peroxidmentesített dioxán és 200 ml benzol elegyével készült oldatát 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd a barna reakciókeveréket 400 ml benzollal hígítjuk, és 1 hter jéghideg desztillált vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 200 ml desztillált vízzel négyszer mossuk, szárítjuk, szűrjük, és 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml benzolban oldjuk, és a kapott fekete oldatot 50 g 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú, közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött, 2 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást egymásután 500 ml benzollal, 1 liter 99,5:0,5 térfogatarányú benzol-etilacetát-eleggyel és 99:1 térfogatarányú benzol-etilacetát-eleggyel végezzük, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 24—50. frakciókat egyesítve és 30°-on, 12 Torr nyomáson bepárolva 1,7 g 2 - (p - metoxi - benzil - oxikarbonil) - 3 -metil -8-oxo-7-triklóracetilamino-5-tia-l-aza-2-biciklo [4,2,0]oktént kapunk. A vegyület jellemzői: Rf = 0,59 (kovasavgélen, 80:20 térfogatarányú kloroform-etilacetát-eleggyel). Optikai forgatóképesség: [a]^° = +54,8° (c=0,92, kloroformban) Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloroformban): 2,16 (s, 3H) -CH3 ; 3,25 és 3,40 (AB, J=9,5, 2H) -SCH2-; 3,80 (s 3H) -OCH 3 ; 4,98 (d,J=5,1H) -H a 6-helyzetben; 5,18 (s, 2H) -COOCH2 -; 5,60 (dd, J=5 és 9, 1H) -H a 7-helyzetben; 6,86 és 7,30 (AA'BB', 4H) -C6 H 4 -; 7,62 (d, J=9,1H) -NH-. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3405, 1720, 1515: amid; 2840, 1240, 1030, 820: p-metoxi-fenil-csoport; 1780: , 0-laktám karbonilja; 1720, 1220: észter; 1635: etilénes kettős kötés; 1360: metilcsoport; 820: triklórmetilcsoport. b) 5 ml trifluorecetsavat +10°-on hűtünk, és keverés közben egyszerre hozzáadunk 150 mg 2-(p-metoxibenziloxikarbonil)-3-metil-8-oxo-7-triklóracetilamino-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént. A keverést +10 és +15° között 30 percig folytatjuk, majd az oldatot melegítés nélkül 0,05 Torr nyomáson bepároljuk. A rózsaszínű maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 20 ml dietil-éterben oldjuk, az oldathoz 5 hozzáadunk 100 ml 40-60° forráspontú petrolétert, és 2 óra hosszat +3°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva 105 mg 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-triklóracetamido - 5 - tia -1 - aza - 2 -biciklo [4,2,0]-oktént kapunk. A vegyület jellemzői: 10 Rf 0,71 (kovasavgélen, 95:5 térfogatarányú acetonecetsav-eleggyel). Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloroformban és d6 -dimetil-szulfoxid 99:1 térfogatarányú elegyében): 15 2,20 (s, 3H) -CH3 ; 3,40 (AB, J = 14, 2H) -SCH 2 -; 5,05 (d, J = 4,5 1H) -H a 6-helyzetben; 5,60 (dd, J = 4,5 és 9, 1H) -H a 7-helyzetben; 6,80 (multiplett)-COOH és deutérium-OH; 7,82 (d, J = 9, 1H) -NH-. 20 Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3395, 1715, 1505: amid; 3550-2300, 1710: karbonsav; 1775: /3-laktám karbonilja; 1625: etilénes kettős kötés; 1365: gem-dimetilcsoport; 810: triklórmetilcsoport. 25 Ennek a vegyületnek infravörös spektrumában és magmágneses rezonanciaspektrumában ugyanolyan jellemző sávokat találunk, mint a hiteles 7-ADCA minta megfelelő spektrumaiban, c) 360 mg 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-triklóracetilami-30 no-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]-oktén 25 ml vízmentes etanollal készült oldatát +5°-on hűtjük, és 30 perc alatt kis részletekben hozzáadunk 78 mg nátrium-bórhidridet, majd 1 óra hosszat +5°-on folytatjuk a keverést. A reakciókeveréket ezután tört jeget és 4 ml 35 sósavat tartalmazó 20 ml vízbe öntjük, és 50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját n-nátrium-karbonát-oldattal 3,7-re állítjuk be, és 24 óra hosszat +2°-on állni hagyjuk, mire a termék kikristályosodik. A kristályokat 40 szűréssel elválasztva és szárítva fehér szilárd anyagként 120 mg 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tial-aza-2-biciklo[4,2,0]-oktént, vagyis 7-ADCA-t kapunk. Ennek a vegyületnek infravörös spektrumában és 45 magmágneses rezonanciaspektrumában ugyanolyan jellemző sávokat találunk, mint a hiteles 7-ADCA minta megfelelő spektrumaiban. 6. példa 50 28,08 g l-(j3-oxo)-6-(/3-fenilacetilamino)-penicillánsav-fenacilészter 150 ml piridinnel készült oldatát —10°-on hűtjük, és erős keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 14,4 g triklór-acetil-kloridot, majd a keverést —4° és —2° közötti hőmérsékleten 55 még 11/2 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 1 liter jeges vízbe öntjük, mire pépes anyag válik ki. Ezt a terméket 200 ml vízzel eldörzsöljük, és 1 Uter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 200 ml jéghideg vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfá-60 ton szárítjuk, a nátrium-szulfátot kiszűrjük, és a szüredéket 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml benzolban oldjuk, és az oldatot 500 g 0,05-0,20 mm szemcsenagyságú, közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött, 5,5 cm 65 átmérőjű és 50 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 5
