168432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben szubszt új benzhidrol származékok előállítására

168432 11 12 elkészítésénél, ahol a kiindulási V. általános képletű vegyület — melyben Rí, R2, R3, R4, Rs és X jelentése a fentiekkel azonos - kevéssé reaktív halogénatomot tartalmaz aktiváló reagensként, pl. etiléndibromidot alkalmazhatunk, amely a magnézium felületét tisztítja és aktiválja és így alkalmassá teszi az inert halogeniddel való reakcióra. A találmányunk tárgyát képező eljárás d) változata szerint az I. általános képletű, új vegyületeket előállíthatjuk valamely VI. általános képletű etinil vegyületek redukciójával. Ha a redukciót pl. valamely a hármaskötés részleges hidrogénezésére alkalmas katalizátor jelenlétében végezzük, egy mól mennyiségű hidrogén felvételéig, olyan I. általános képletű új vegyületekhez jutunk, amelyben Z jelentése vinilcsoport. Katalizátorként például adott esetben kinolin jelenlétében ólom-acetáttal mérgezett kalcium-karbonátra felvitt palládiumot vagy például piperidin jelenlétében cink-acetáttal mérgezett Raney-nikkel katalizátort alkalmazhatunk. Ha a redukciót, például aktív szénre vagy alkáliföldfém-karbonátokra vagy szulfátokra felvitt palládium, platina katalizátorokkal, vagy Raney-nikkellel hajtjuk végre, a számított mennyiségű hidrogén felvétele után olyan I. általános képletű vegyületekhez jutunk, melyben Z-jelentése etilcsoport. A redukciót előnyösen oldószeres közegben végezzük. Oldószerként például kis szénatomszámú alifás alkoholokat, étereket, észtereket, alifás, cikloalifás és aromás szénhidrogéneket alkalmazhatunk. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson végezzük. Eljárásunk e) módszere szerint, valamely I. általános képletű a-szubsztituált, új benzhidrolt kívánt esetben átalakíthatunk más, az I. általános képlettel jellemezhető új vegyületté. Ha például az új 3-amino-4-klór-a-etil-benzhidrolt katalitikusan kálium-hidroxidos metanolban, kalcium-karbonátra felvitt palládium jelenlétében dehalogénezzük, másik új vegyületként a 3-amino-a-etil-benzhidrolt állítjuk elő. E módszer alkalmazására másik példaként szolgálhat az új 4-karboxi-a-etil-benzhidrol előállítása, melyet az új 4-ciano-a-etil-benzhidrol metanolos nátrium-hidroxiddal történő hidrolízisével nyerünk. Ezzel a módszerrel állíthatjuk például elő a találmányunk szerinti új a-vinil-benzhidrolokból a szintén új a-etil-benzhidrolokat is redukció útján. A redukciót például katalitikusan, platina, palládium, ruténium vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végezhetjük. A reakciót előnyösen a reakció szempontjából közömbös szerves oldószeres közegben vitelezzük ki. Oldószerként például alifás, cikloalifás és aromás szénhidrogéneket, étereket, észtereket, kis szénatomszámú alkoholokat, vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrogénezés történhet légköri vagy magasabb nyomáson, előnyösen 5 atm alatt, 20 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten légköri nyomáson végezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a terméket izoláljuk, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a redukciót hidrogén átvitellel végezzük, vagyis valamilyen hidrogén donátort alkalmazunk hidrogénfonásként, mint például a ciklohexént. A reakciót ciklohexénben vagy ciklohexén és valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer elegyében, fémkatalizátor, például palládium, vagy Raney-nikkel jelenlétében 20 °C és a rendszer forráspontja közötti hőmérsékleten végez-5 zük. Az a-etil-benzhidroloknak a-vinil-benzhidrolokból redukció útján történő előállítása a szakirodalomból nem ismert új eljárás, amely alkalmas a már ismert a-etil-benzhidrolok előállítására is. 10 Az I. általános képletű vegyületeket adott esetben savaddíciós sóvá, vagy kvaterner ammónium sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. A kvaternerezéshez kis szénatomszámú egyenes vagy elágazóláncú alkil, alkenil- vagy benzil-halogenidet, 15 vagy egyenes szénláncú alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót oldószerben, célszerűen például acetonban, etanolban, vagy acetonitrilben, azok forráspontján vagy nyomás alatt magasabb hőmérsékleten végezzük. 20 A kiindulási anyagként használt II. és III. általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárással például Friedel-Crafts keton szintézissel állíthatók elő. A IV. általános képletű kiindulási vegyületekhez 25 úgy jutunk, hogy V. általános képletű vegyületekből az irodalomból ismert módszerek szerint Grignardreagenst készítünk. A VI. általános képletű kiindulási vegyületeket például a megfelelően szubsztituált benzofenonok 30 etilénilezésével állíthatjuk elő. A találmány szerinti farmakológiailag hatékony vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában, használhatjuk és az ilyen gyógyászati készítmények a találmány szerinti új vegyületeket szerves vagy szer-35 vétlen szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák és az ilyen készítmények enterális, parenterális vagy tópikus adagolásra alkalmasak. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek az új vegyüle-40 tekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen alkalmas hordozóanyagok például a víz, alkohol, zselatin, propilénglikol, növényi olajok, koleszterin, keményítő, tejcukor, talkum, gumi, magnézium-sztearát, vagy egyéb ismert gyógyászati hordozóanyagok. A készítményeket steri-45 lizáljuk. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő komponenseket, az ozmotikus nyomás megváltoztatására sókat vagy puf-50 fereket, valamint egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon történik. Injekciós készítmény előállítására a fentiek szerint előállított hatóanyag savaddíciós vagy kvaterner sóját pirogénmentes fizi-55 ológiás konyhasóoldatban vagy kétszer desztillált vízben oldjuk fel, adott esetben sterilizáljuk, majd steril körülmények között ampullákba töltjük. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket 60 ezekre korlátoznánk. 1. példa 2-Amino-5-klór-a-etil-benzhidrol 65 9,7 g magnéziumforgácsból és 38,15 g etil-bromid-