168432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben szubszt új benzhidrol származékok előállítására
168432 9 10 hatás csaknem kétszeresen felülmúlja a fenobarbitál hatását. Az I. általános képletű vegyületek toxicitása alacsony, az összehasonlításra használt fenobarbitálnál lényegesen kisebb. A fenobarbitált alkalmazzák - 5 hátrányos tulajdonságai ellenére — újszülöttkori sárga-. ság kezelésére, összehasonlításul megadjuk azokat a dózisokat, melyekben a fenobarbitál halálos légzésbénulást okoz, illetve a találmányunk szerinti vegyületek ártalmatlanok: 10 elhullt állat/összes állat Anyag 40 80 160 320 640 mg/kg „ 15 fenobarbitál 0/10 0/10 4/10 9/10 10/10 E9 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 Eli 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 E15 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 A táblázatból látható, hogy az I. általános képletű vegyületek toxicitása sokkal alacsonyabb, így terápiás indexük sokkal előnyösebb, mint a fenorbarbitál toxicitása illetve terápiás indexe. 25 Találmányunk szerinti I. általános képletű vegyületek központi idegrendszeri hatását egereken és patkányokon a következő módszerekkel vizsgáltuk: elektroschock (Swinyard, E. A., Brown, W. C, Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106, 319, 1952), 30 metrazol görcs (Everett, G. M., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81, 402, 1944), tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig, M. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol, 201, 833,1961), sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W., 35 Abreu, B. B., Wesver, L. C: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132, 360, 1961), nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117, 419, 1958), forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121, 354, 40 1957), fizosztigmin letalitás védés (Nose, T. and Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol., 10, 83, 1970), yohimbin potencírozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21, 51, 1963), fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C, Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemot- 45 her., 9, 280, 1954). összehasonlító anyagként fenobarbitált ; alkalmaztunk. Az I. általános képletű vegyületeket és a fenobarbitált 40 mg/kg, 120 mg/kg és 150 mg/kg-os dózisban peroralisan adtuk. Az I. általános képletű vegyületek a megadott 50 dózisokban a felsorolt módszerekkel vizsgálva hatástalanok voltak. A fenobarbitál 40 mg/kg-os dózisa is már erős antikonvulzív izominkoordináló és szedatív hatással rendelkezik. Az I. általános képletű vegyületek azzal az 55 előnnyel is rendelkeznek, hogy szemben a fenobarbitállal nem mutatnak központi idegrendszeri hatásokat. Az I. általános képletű új gyógyászatilag hatásos a-szubsztituált benzhidrol származékok bármely 60 önmagában ismert módszer szerint előállíthatók például úgy, hogy a) valamely II. általános képletű benzofenont - e képletben Rx , R 2 , R 3 , R4 és R 5 -.jelentése a fentiekkel megegyezik - etil-, illetve vinilcsoportot 65 tartalmazó valamely szerves fémvegyülettel különösen etil-magnézium-halogeniddel illetve vinil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk, vagy b) oly I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z etilcsoportot jelent valamely III. általános képletű propiofenont - e képletben Rí, R2, R3, R4, és Rs jelentése a fentiekkel megegyezik -fenil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk, vagy c) oly I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z etilcsoportot jelent, valamely IV. általános képletű Grignard-vegyületet - e képletben Rt, R 2 , R3 , és R 4 és R s jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és X jelentése halogénatom — propiofenonnal reagáltatunk, vagy d) valamely VI. általános képletű vegyületet - e képletben Rí, R2, R3, R4 és R 5 jelentése a fentiekkel megegyezik - redukálunk, vagy e) valamely I általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely más, az I. általános képlettel jellemezhető új vegyületté alakítunk, és adott esetben az a—e) eljárásváltozatok bármelyike szerint kapott terméket savaddíciós-, vagy kvatemer ammónium sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vagy kvaterner ammónium sóját képezzük. Az a) alatt leírt eljárás előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy valamely II. általános képletű benzofenont valamely etil-, vagy vinil-magnéziumhalogeniddel, előnyösen etil-magnézium-bromiddal vagy etil-magnézium-jodiddal, illetőleg vinil-magnézium-bromiddal, vagy vinil-magnézium-kloriddal reagáltatunk vízmentes szerves oldószer jelenlétében. A Grignard-reagenst legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakció lefolytatására előnyösen valamely protont le nem adó szerves oldószert, pl. aliciklusos étereket, mint tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás étereket pl. etilénglikol-dimetil-étert, dietilétert, di-n-butilétert, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, pl. ligroint, benzolt, toluolt, xilolt, vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót -10 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen —10 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció lejátszódása után a Grignard-komplexet híg ásványi savakkal pl. kénsawal, sósavval, vagy előnyösen ammónium-klorid vizes oldatával bontjuk és a képződött I. általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket desztillációval, vagy kristályosítással tisztíthatjuk. Eljárásunk b) változata szerint, valamely III. általános képletű propiofenont, fenil-magnézium-halogenid legalább egy mól ekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. Előnyösen fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk. A reakciót vízmentes szerves oldószeres közegben vitelezzük ki. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös oldószereket, például étereket, alifás, aromás szénhidrogéneket alkalmazhatunk. Találmányunk szerinti eljárás c) módszere szerint IV. általános képletű Grignard-vegyületeket vízmentes szerves oldószeres közegben, legalább ekvimoláris mennyiségben propiofenonnal hozzuk reakcióba. Előnyösen étereket, alifás és aromás szénhidrogéneket, vagy ezek elegyeit alkalmazzuk oldószerként. Olyan IV. általános képletű Grignard-vegyületek
