168424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-hidroxi-N-[amino-(rövidszénláncú)-alkil]-biciklo [2,2,1] heptán- 2,3-di-endo-karbonsavimidek előállítására
168424 R és R l 1—5 szénatomos alMlcsoportot vagy alkenilcsoportot vagy a nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot jelenthet, R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, n 2 és 5 közötti egész számot jelent, X halogenid iont jelent. A leírás szerint a kvaterner vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek, így keringési megbetegedések, például magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók, i) A 3 084 167 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás biciklusos dikarbonsav-imideket ismertet, amelyekből izoindol-származékok állíthatók elő. Az ott ismertetett biciklusos dikarbonsav-imidek - a (XXII) általános képletű vegyületekkel ellentétben — az 5-endo-helyzetben nem tartalmaznak hidroxilcsoportot. j) Az 1 570 452 sz. francia szabadalmi leírás olyan biciklusos dikarbonsav-imideket ismertet, amelyekben az imido-nitrogénatomhoz glutársavanhidrid- és borostyánkősavanhidrid-rész kapcsolódik. A (XXII) általános képletű vegyületekkel ellentétben e vegyületek sem tartalma ,nak az 5-endo-helyzetben hidroxilszubsztituenst. k) Az 1 933 598 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat norbornén-2,3-dikarboximidek előállítását ismerteti. E vegyületek 5-endo-helyzetéhez sem kapcsolódik hidroxilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható (XXII) általános képletű vegyületek az alábbi izomer formákban létezhetnek: a) endo-hidroxi — endo-szubsztituált imidek; b) exo-hidroxi — exo-szubsztituált imidek (X), c) endo-hidroxi — exo-szubsztituált imidek, d) exo-hidroxi — endo-szubsztituált imidek. A felsorolt izomerek jobbra- és balra forgató optikai izomer formában létezhetnek. Az izomereket a biciklo-gyűrűrendszer 2., 3. és 5. helyzetű hidrogéntől különböző kötések relatív helyzete alapján különböztetjük meg. Ha ezek a kötések a C7 híddal megegyező oldalon vannak, a vegyület exo-exo formájú. Ha a felsorolt kötések mind a C7 híddal ellentétes oldalon helyezkednek el, akkor a vegyület endo-endo formájú. Ha a hidrogéntől különböző 5. helyzetű kötés a C7 híddal azonos oldalon van, a hasonló 2. és 3. kötések pedig az említett híddal ellentétes oldalon helyezkednek el, a vegyület az 5-exo-2,3-endo-izomernek felel meg. Ha a hidrogéntől különböző 5. helyzetű kötés a C7 híddal ellentétes oldalon helyezkedik el, a hidrogéntől különböző 2. és 3. kötések pedig a fenti híddal megegyező oldalon vannak, akkor a vegyület az endo-exo izomernek felel meg. Az exo-exo-izomerre példaként a (X) képletű vegyületet, az endo-endo izomerre példaként a (XXII) általános képletű vegyületeket mutatjuk be. A találmány szerinti eljárás oltalmi köre kizárólag a (XXII) általános képletű endo-endo izomerekre, ezen belül mind a jobbra forgató, mind pedig a balra forgató módosulatokra vonatkozik. A találmány szerinti eljárásban kizárólag az endo-endo izomer képződik. A leírásban használt „rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezésen 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk. A „rövidszénláncú alkoxicsoport" 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent. A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók" kifejezésen a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan szervetlen és szerves savakkal képezett sóit értjük, amelyek aminocsoportot tartalmazó gyógyhatású vegyületekkel álta-5 Iában atoxikus sókat képeznek. Ezekre a savakra példaként az alábbiakat említjük meg: sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, foszforossav, hidrogénbromid, maleinsav, almasav, aszkorbinsav, citromsav, borkősav, pamoésav, laurilsav, sztearinsav, palmitin-10 sav, olajsav, mirisztinsav, laurilszulfonsav, naftalinszulfonsav, linoleilsav, linolénsav és hasonlók. A találmány szerinti eljárással tehát a (XXII) általános képletű vegyületeket és azok savaddíciós sóit állítjuk elő. A találmány szerint a következő-15 képpen járunk el: (1) endo-cisz-biciklo[2,2,l ]hept-5-én-2,3-dikarbonsav-anhidridet vagy exo-cisz-biciklo[2,2,l]hept-5-éndikarbonsav-anhidridet tömény ásványi savval reagáltatunk, majd 20 (2) a kapott (II) képletű endo-endo-vegyületet legalább mólekvivalens mennyiségű acetil-kloriddal, foszfortrikloriddá vagy tionil-kloriddal reagáltatjuk a reakcióelegy visszafolyató hűtő alatt való forralása közben, és az elegyet vákuumban bepároljuk, majd 25 (3) a kapott olajszerű vegyületet szerves oldószerben, visszafolyatás közben forralva legalább mólekvivalens mennyiségű NH2 -(CH 2 ) n -Z általános képletű aminnal reagáltatjuk — ahol n és Z jelentése azonos a korábbiakban közölttel —, és a terméket elkülönítjük, 30 majd (4) szükség esetén a kapott terméket bázikus katalizátor jelenlétében melegítjük, és kívánt esetben azokat a (XXII) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése —NR4 és R s 35 általános képletű csoport, és n, R4 és R s jelentése a fenti, önmagában ismert módon savaddíciós sóikká alakítjuk. Az (1) lépésben a dikarbonsav-anhidridből úgy készíthetünk (II) képletű lakton-karbonsavat, hogy az 40 anhidridet — előnyösen vizes szuszpenzióban — tömény ásványi savval, célszerűen tömény kénsawal vagy tömény sósavval reagáltatjuk. Ha a választott ásványi savval — például kénsawal — lezajló reakció erősen exoterm, nincs szükség a reakcióelegy melegí-45 tésére. Ha egyéb ásványi savat alkalmazunk, például ha az átalakítást sósavval hajtjuk végre, akkor a reakcióelegyet célszerű melegíteni. Ilyen esetekben a reakcióelegyet előnyösen visszafolyatás közben forraljuk. 50 A fentiek szerint előállított (II) képletű laktonkarbonsavat legalább ekvimoláris mennyiségű halogénezőszerrel, így acetil-kloriddal, foszfortrikloriddal vagy tionilkloriddal visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forralást legalább 15 percen keresztül folytatjuk. A 55 lakton karbonsav ekkor feltehetően savkloriddá alakul át, ez azonban nincs határozottan bizonyítva. A (2) lépésben kapott terméket adott esetben elkülöníthetjük és vákuumban megszáríthatjuk. A (2) lépésben kapott terméket a (3) lépés szerint 60 legalább ekvimoláris mennyiségű H2 N —(CH 2 ) n —Z általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen benzolban, tokióiban, xilolban, kloroformban vagy metilén-kloridban valósítjuk meg. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 65 forrdjuk. A reakcióidő legalább 15 perc. A (3) 2
